TMBIM1通过AMPK/mTOR/ULK1轴介导自噬降解E-cadherin促进胶质母细胞瘤上皮间质转化的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)高侵袭性和易复发的临床难题，首次揭示跨膜BAX抑制因子TMBIM1通过激活AMPK/mTOR/ULK1信号轴促进自噬性降解E-cadherin，从而驱动上皮间质转化(EMT)的分子机制。通过多组学分析和体内外实验证实，抑制TMBIM1可显著延长患者生存期，为GBM治疗提供了新的靶向策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅12-18个月，五年生存率不足5%。其治疗困境主要源于肿瘤细胞通过上皮间质转化(EMT)获得迁移侵袭能力，而这一过程与自噬的异常调控密切相关。武汉大学人民医院神经外科团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次阐明跨膜蛋白TMBIM1通过AMPK/mTOR/ULK1信号轴激活自噬并降解E-cadherin，从而驱动EMT进程的分子机制。

研究采用TCGA、CGGA等5个公共数据库和111例临床样本队列，通过免疫组化、Western blot、透射电镜和颅内移植瘤模型等技术。关键实验包括：构建TMBIM1敲低/过表达细胞系，使用氯喹(CQ)和3-MA抑制自噬，通过Compound C阻断AMPK通路，并利用mCherry-EGFP-LC3B双荧光报告系统监测自噬流。

【TMBIM1在GBM中过表达】
生物信息学分析显示TMBIM1在GBM组织表达显著高于正常脑组织(NBT)，IHC证实其表达量与WHO分级正相关。多中心队列证实TMBIM1高表达患者总生存期缩短，Cox回归分析确立其为独立预后因素。

【TMBIM1促进EMT】
过表达TMBIM1的U87/U251细胞显示E-cadherin下调而N-cadherin/Vimentin上调，Transwell实验证实侵袭能力增强。临床样本Western blot验证TMBIM1与EMT标志物表达呈显著相关性。

【自噬介导E-cadherin降解】
透射电镜观察到TMBIM1过表达细胞自噬体数量增加。CHX追踪实验证实TMBIM1通过溶酶体途径加速E-cadherin降解，该过程可被自噬抑制剂CQ逆转。双荧光系统显示自噬流增强。

【AMPK/mTOR/ULK1信号轴调控】
磷酸化蛋白检测发现TMBIM1上调p-AMPK^Thr172和p-ULK1^Ser317，抑制p-mTOR^Ser2448。使用Compound C阻断AMPK后，自噬标志物LC3-II/Beclin1表达降低，EMT表型逆转。

【动物实验验证】
颅内移植瘤模型显示，TMBIM1敲低联合CQ处理的小鼠肿瘤体积最小，生存期最长。IHC证实治疗组p-AMPK/ULK1下调而E-cadherin表达恢复。

该研究创新性揭示TMBIM1-自噬-EMT调控轴：TMBIM1作为溶酶体跨膜蛋白，通过AMPK/mTOR/ULK1通路激活自噬，选择性降解E-cadherin促使GBM细胞获得转移能力。这不仅为GBM预后评估提供新标志物，更提示靶向TMBIM1联合自噬抑制剂可能是突破GBM治疗瓶颈的有效策略。研究结果对理解肿瘤代谢与微环境互作具有重要理论价值，相关机制在结直肠癌等其他TMBIM1高表达肿瘤中可能具有普适性。