钯/降冰片烯协同催化串联C(sp2)&C(sp3)-H活化策略：苯甲酰型三尖杉二萜的不对称全合成

针对苯甲酰型三尖杉二萜复杂骨架构建难题，兰州大学团队开发了钯/降冰片烯协同催化的串联C(sp2)&C(sp3)-H活化策略，一步构建三个C-C键和两个手性中心，实现了cephanolides A-D等天然产物的高效不对称合成。该工作为含6/6/6/5四环骨架的天然产物合成提供了新范式。

　　

苯甲酰型三尖杉二萜因其独特的6/6/6/5四环骨架和显著抗肿瘤活性，成为天然产物合成领域的明星分子。这类分子不仅含有5-7个连续手性中心，还嵌有桥联γ-内酯结构，其C3、C7等位点的多样化氧化状态更增添了合成难度。尽管Sarpong、Cai等团队已通过分子内Diels-Alder、逆电子需求Diels-Alder等策略实现了部分合成，但如何高效构建核心骨架仍是亟待突破的瓶颈。

兰州大学的研究人员另辟蹊径，提出通过钯/降冰片烯(NBE)协同催化的串联C(sp²)&C(sp³)-H活化策略，将关键四环骨架拆解为芳基碘化物和桥联内酯两个中间体。该策略的创新性在于：通过单步反应同时构建两个C(sp²)-C(sp³)键和一个C(sp³)-C(sp³)键，精准控制C1/C10位手性中心，最终实现cephanolides A-D和ceforalide B的克级规模不对称全合成。这项突破性成果发表于《Nature Communications》。

研究团队运用三大关键技术：1）钯/降冰片烯介导的Catellani反应（经典C(sp²)-H活化）与瞬态烷基钯介导的C(sp³)-H活化协同体系；2）后期氧化修饰策略（包括Davis氧氮丙啶C3位羟基化、Suarez氧化构建四氢呋喃环等）；3）百毫克级规模的关键中间体10a制备（收率42%）。

【Cascade C(sp²)&C(sp³)-H活化】
通过机理研究发现：芳基钯中间体A经降冰片烯插入生成B后，经历C(sp²)-H活化形成芳基-降冰片基钯环(ANP)C。关键突破在于抑制乙酸根亲核取代副反应——采用空间位阻更大的新戊酸钾(KOPiv)，在DMF/甲苯混合溶剂中延迟60秒加入，使目标产物10a收率提升至42%（Entry 20）。X射线晶体学证实了中间体24的绝对构型。

【cephanolides A-D的全合成】
从共同中间体10a出发：1）BBr₃脱保护/m-CPBA氧化直接获得cephanolide B(2)；2）经Swern氧化-Pinnick氧化序列构建C7位羧酸（25），Davis氧氮丙啶引入C3位羟基（26），最终完成cephanolide A(1)的合成。10b则通过TBCA/TFA选择性溴化、钯催化甲氧羰基化等步骤，高效转化为cephanolides C-D(3-4)和ceforalide B(5)。

这项研究开创性地将C(sp³)-H活化与经典Catellani反应结合，解决了多手性中心稠环体系的构建难题。其意义不仅在于完成5个高氧化态二萜的克级合成，更在于为含类似骨架的天然产物（如紫杉醇类化合物）提供了普适性合成策略。作者特别指出，该策略中瞬态仲烷基钯介导的C(sp³)-H键协同金属化-去质子化(CMD)过程，为惰性C-H键的定点活化提供了新思路。未来或可拓展至其他含季碳中心的复杂天然产物全合成。