新型锌 / 锡金属配位 BRCA-1 模拟物对野生型及突变型 p53 蛋白的计算机模拟与体外比较研究

为探究 TP53 突变在乳腺癌中的影响，研究人员开展 BRCA-1 模拟物对 WTp53（野生型 p53 蛋白）和 MTp53（突变型 p53 蛋白）活性的研究。通过分子对接等实验，发现 TSCO5 金属配位化合物活性优于 PRIMA-1，为癌症治疗化合物设计提供新方向。

　　本研究对比了携带 BRCA-1 模拟物的新型锌 / 锡金属配位化合物对野生型 p53 蛋白（WTp53）和突变型 p53 蛋白（MTp53）的活性，探讨 TP53 突变在乳腺癌中的作用。研究采用分子对接预测 WTp53 和 MTp53 的结合亲和力值，运行顶级化合物的 MMGBSA 以获取结合自由能，进行分子动力学（MD）模拟，并合成六种金属配位化合物。通过体外 MTT 法检测野生型 p53（MCF-7）和 R273H 突变型 p53（MDA-MB-468）细胞系，与已知 p53 激活剂 PRIMA-1（p53 再激活和诱导大规模细胞凋亡 - 1）进行结果对比。结果显示，p53 激活剂建立了具有 2RA、1HBA 特征的药效团。与 p53 激活剂 PRIMA-1、PRIMA-1-MET（甲基化 PRIMA-1）和他莫昔芬相比，设计的化合物与 p53 蛋白（WTp53、R175H 和 R273H MTp53）的 Glide gscore 更佳。顶级化合物的 MM-GBSA 结果显示，与 p53 激活剂相比，其与 R175H MTp53（-22.24 至 - 75.45 kcal/mol）、R273H-MTp53（-22.8 至 - 36.36 kcal/mol）和 WTp53（-26.45 至 - 50.3 kcal/mol）的结合自由能更优。TSCO5/3KMD-MT 在 100 ns 的 MD 模拟中显示出与 TSCO5/3KMD-WT 相比更稳定的复合物。合成了六种金属配位化合物（TSCO5-Zn、TSCO6-Zn、TSCO6-Sn、TSCO13-Zn、TSCO13-Sn、TSCO9-Sn）。体外结果显示，TSCO5-Zn（WTp53：0.089 μM，MTp53：0.074 μM）和 TSCO5-Sn（WTp53：0.092 μM，MTp53：0.073 μM）的 IC50 显示出显著的细胞毒性。结论表明，与 PRIMA-1 相比，设计的化合物 TSCO5 金属配位化合物在突变型 p53 细胞系中显示出良好的计算机模拟和体外活性，且比 p53 激活剂 PRIMA-1 更有效。