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【编辑推荐】针对超半数慢性缺血性脑血管病（CICD）患者血管重建不佳的难题，研究聚焦 Tie2 表达单核 / 巨噬细胞（TEMs）在慢性缺血性脑组织（CIBT）中的作用。发现 TEMs 通过旁分泌促血管生成，其招募受 miR-126-5p/TRPS1/ANGPT2 通路调控，为改善 CICD 治疗提供新方向。
脑卒中作为全球致死率前三的疾病，其主要诱因之一慢性缺血性脑血管病（CICD）常面临血管重建治疗效果不佳的困境 —— 超过半数患者因脑组织血管新生能力不足，术后无法有效恢复血供。如何促进慢性缺血性脑组织（CIBT）的血管生成，成为提升 CICD 患者预后的关键科学问题。在此背景下，中山大学附属第三医院的研究团队开展了一项突破性研究，相关成果发表在《Cell & Bioscience》，为破解 CICD 治疗难题提供了新视角。
研究人员围绕 Tie2 表达单核 / 巨噬细胞（TEMs）展开探索。这类细胞此前被发现可促进肿瘤血管生成，但其在 CIBT 中的作用及招募机制尚不明确。研究团队通过分析 CICD 患者颈内静脉血中 TEMs 比例，结合细胞共培养、动物模型构建及分子生物学实验，揭示了 TEMs 在 CIBT 血管生成中的关键作用及调控通路。
研究采用的关键技术包括：①临床样本分析：收集 CICD 患者及对照人群的颈内静脉血，通过流式细胞术检测 TEMs（CD14+/Tie2+）比例；②细胞共培养体系：将分离的 TEMs 与人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行直接或间接共培养，通过 EdU 增殖实验、流式凋亡分析及管腔形成实验验证促血管生成能力；③动物模型：建立裸鼠颈内动脉闭塞（ICAO）+ 脑肌血管融合术（EMS）模型及大鼠 2 血管闭塞（2VO）+EMS 模型，通过脑血流灌注（CBP）检测、免疫荧光及电镜观察评估 TEMs 的体内作用；④分子机制验证：运用双荧光素酶报告基因（DLR）、RNA 免疫沉淀（RIP）、染色质免疫沉淀（ChIP）等实验，解析 miR-126-5p/TRPS1/ANGPT2 信号轴的调控关系。
研究结果
1. TEMs 在 CICD 患者血液中比例升高，与血管重建效果正相关
流式细胞术显示，CICD 患者颈内静脉血中 TEMs 比例显著高于对照组，且血管重建效果为 Matsushima Grade-A 的患者 TEMs 比例更高。体外共培养实验证实，TEMs 可显著促进 HUVECs 增殖、抑制凋亡，并呈浓度依赖性增强管腔形成能力。裸鼠体内实验进一步表明，脑室内注射 TEMs 可显著提升 CIBT 区域的 CD31 表达及脑血流灌注，验证其促血管生成作用。
2. miR-126-5p/TRPS1/ANGPT2 通路调控 TEMs 招募及功能
分子实验发现，miR-126-5p 可直接结合 TRPS1 mRNA 的 3' 非翻译区（3'UTR），抑制其表达。TRPS1 作为转录抑制因子，可结合 ANGPT2 启动子区域的 GATA 调控元件（GRE），抑制 ANGPT2 转录。转染实验显示，miR-126-5p 模拟物可下调 TRPS1，上调 ANGPT2 表达，降低 Tie2 磷酸化水平，增强 HUVECs 活力；而 TRPS1 过表达则逆转上述效应，证实该通路通过调控 ANGPT2-Tie2 轴影响内皮细胞功能。
3. 大鼠模型验证通路对 TEMs 招募及神经功能的影响
在 2VO+EMS 大鼠模型中，颞肌转染 miR-126-5p 激动剂可显著增加 CIBT 区 TEMs 浸润，下调 TRPS1，上调 ANGPT2、VEGFA、IGF1 及 CD31 表达，改善脑血流灌注及认知功能（新物体识别测试和 Morris 水迷宫实验均显示记忆及空间学习能力提升）。抑制 ANGPT2 则逆转上述有益效应，确认该通路在体内的核心作用。
研究结论与意义
本研究首次证实 TEMs 通过旁分泌机制促进 CIBT 血管生成，其招募过程受 miR-126-5p/TRPS1/ANGPT2 通路精准调控。这一发现不仅揭示了慢性脑缺血环境中免疫细胞与内皮细胞互作的新机制，也为 CICD 治疗提供了双重潜在靶点：通过上调 miR-126-5p 或抑制 TRPS1 来增强 ANGPT2-Tie2 信号，促进 TEMs 招募及血管新生，有望提升血管重建手术疗效，降低脑卒中风险。此外，研究中建立的动物模型及分子机制解析，为后续开发基于 TEMs 的细胞疗法或小分子药物奠定了基础，推动缺血性脑血管病治疗向精准化、靶向化迈进。
