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该研究发现 E3 泛素连接酶 MYLIP 是 HIF-2α 下游靶点，可与 HIF-1α/2α 互作，催化其 K27 连接多泛素化并经蛋白酶体降解，抑制低氧信号通路。Mylip 缺陷的鱼类和小鼠低氧耐受性增强，为培育耐低氧水产品种提供新靶点。
低氧耐受性主要由低氧信号通路调控，HIF-1α/2α 是该通路的主要调控因子。本研究发现，E3 泛素连接酶 MYLIP 可作为 HIF-2α 的下游靶点，对 HIF-1α 和 HIF-2α 起负调控作用。
MYLIP 与 HIF-1α/2α 相互作用，催化 HIF-1α 的赖氨酸 118/442 位点或 HIF-2α 的赖氨酸 117 位点发生 K27 连接的多泛素化，这种修饰会诱导 HIF-1α 的蛋白酶体降解，从而抑制低氧信号。在低氧条件下，MYLIP 被诱导表达，其启动子区域存在潜在的低氧反应元件（HRE），且 HIF-2α 而非 HIF-1α 可激活 MYLIP 启动子的荧光素酶报告基因活性，说明 MYLIP 是 HIF-2α 的直接下游基因。
研究通过 CRISPR/Cas9 技术构建了 mylipb 敲除的团头鲂、斑马鱼模型以及 Mylip 敲除的小鼠模型。结果显示，mylipb 缺失的团头鲂和斑马鱼对低氧的耐受性增强，低氧诱导基因如 phd3、glut1、vegfa 等的表达显著增加。在小鼠中，Mylip 缺失同样使小鼠对低氧的耐受性提高，血清中促红细胞生成素（EPO）水平升高，低氧信号通路相关基因表达增强。
进一步机制研究表明，MYLIP 诱导 HIF-1α 降解不依赖于 EGLN-pVHL 通路，其酶活性对于降解 HIF-α 至关重要。MYLIP 的 RING 结构域是与 HIF-1α 结合所必需的，其催化 HIF-1α 发生 K27 连接的多泛素化，该过程可被蛋白酶体抑制剂 MG-132 阻断。鱼类中的 mylipb 与哺乳动物 MYLIP 功能相似，可催化 HIF-α 的多泛素化和蛋白酶体降解，抑制低氧信号。
本研究揭示了 MYLIP 在调控低氧信号中的作用，为水产养殖中培育耐低氧鱼类品种提供了新的靶点，有助于促进水产养殖业的可持续健康发展。同时，该研究也为深入理解低氧信号通路与泛素化修饰的关系提供了新的视角。
