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【编辑推荐】为探明抑郁中神经 - 免疫互作机制，研究人员通过单细胞 RNA 及中性粒细胞 SMART RNA 测序等，发现抑郁患者及模型小鼠中 CCR5+中性粒细胞增多并迁移至海马，证实星形胶质细胞 CCL5/CCR5 轴驱动其浸润，为抑郁治疗提供新方向。
抑郁症是一种严重威胁人类心理健康的全球性疾病，影响着超过 3 亿人。其发病机制复杂，涉及神经、免疫等多个系统的相互作用。目前，尽管已知先天免疫在神经系统疾病中扮演重要角色，但在抑郁症这类非感染性脑疾病中，中枢神经系统（CNS）与先天免疫系统之间的具体互作机制仍不明确。例如，哪些免疫细胞会迁移至大脑？它们如何被招募？又如何影响抑郁的发生发展？这些问题亟待解答。
为了揭开这些谜团，南京医科大学的研究人员开展了一系列研究。他们的成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为抑郁症的发病机制和治疗提供了全新的视角。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、中性粒细胞 SMART RNA 测序（SMART-seq）、流式细胞术、免疫荧光染色、基因敲除技术、病毒载体注射等关键技术。他们收集了抑郁症患者的血液样本，并构建了慢性社会挫败应激（CSDS）和慢性不可预测轻度应激（CUMS）小鼠抑郁模型，以此开展深入研究。
单细胞 RNA 测序揭示抑郁症患者中性粒细胞增多
通过对抑郁症患者和健康对照的血液进行 scRNA-seq，研究人员发现抑郁症患者血液中的中性粒细胞数量显著增加。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析显示，这些中性粒细胞与趋化、迁移、脱颗粒和先天免疫反应相关基因富集，表明其处于激活和浸润状态，流式细胞术进一步验证了这一结果。在 CSDS 和 CUMS 小鼠模型中，血液、脾脏和大脑中的中性粒细胞数量均显著增加，且主要浸润至海马区，而血脑屏障（BBB）通透性增加可能促进了这一过程。
中性粒细胞耗竭改善抑郁样行为并减少神经元突触吞噬
使用 Ly6G 中和抗体耗竭中性粒细胞后，CSDS 诱导的小鼠抑郁样行为明显改善，包括社交互动比率、蔗糖偏好增加，强迫游泳试验和悬尾试验中的不动时间减少。进一步研究发现，浸润的中性粒细胞会吞噬海马区的神经元突触，导致突触后蛋白 PSD95 和突触前蛋白突触素（SYP）表达减少，而中性粒细胞耗竭可逆转这一现象，表明中性粒细胞通过吞噬突触损害神经元功能，促进抑郁发生。
星形胶质细胞 CCL5 - 中性粒细胞 CCR5 趋化信号在抑郁模型中上调
对中性粒细胞的二次聚类分析显示，抑郁症患者和小鼠中 CCR5+中性粒细胞亚群显著增加。同时，星形胶质细胞来源的 CCR5 配体 CCL5 在海马区表达上调，免疫共染色证实 CCL5 主要由星形胶质细胞产生。通过条件性敲除星形胶质细胞或小胶质细胞中的 Ccl5 基因，发现只有星形胶质细胞 Ccl5 缺失可显著抑制中性粒细胞脑浸润和抑郁样行为，表明星形胶质细胞分泌的 CCL5 通过结合中性粒细胞表面的 CCR5，介导其向海马区迁移。
抑制中性粒细胞 CCR5 减轻脑浸润和抑郁样行为
利用骨髓嵌合小鼠模型，研究人员发现敲除中性粒细胞的 Ccr5 基因可使脑内中性粒细胞数量减少 70%，并显著改善抑郁样行为，增加突触密度，恢复神经元兴奋性。临床样本分析显示，抑郁症患者血液中 CCR5+中性粒细胞数量增加，而使用 CCR5 拮抗剂马拉韦罗（maraviroc）治疗小鼠可抑制中性粒细胞脑浸润，改善抑郁症状，提示 CCR5+中性粒细胞可作为抑郁的潜在生物标志物和治疗靶点。
研究结论与意义
本研究首次明确了中性粒细胞在抑郁症发病中的关键作用，揭示了星形胶质细胞通过分泌 CCL5 招募 CCR5+中性粒细胞至海马区，进而通过吞噬突触引发抑郁的分子机制（图 9Q）。这一发现不仅填补了抑郁中神经 - 免疫互作机制的空白，还为抑郁症的治疗提供了新方向 —— 靶向 CCL5/CCR5 轴抑制中性粒细胞浸润。此外，研究还提示中性粒细胞可能成为抑郁症诊断的生物标志物，为开发新型诊断和治疗手段奠定了基础。未来研究可进一步探索其他脑区和 chemokine 信号在抑郁中的作用，以及该机制在不同性别中的差异，为临床转化提供更全面的理论支持。
