IL-15通过JAK/STAT5和PI3K/mTOR通路激活CD38+HLA-DR+CD8+T细胞介导肝硬化肝损伤的机制研究

本研究针对肝硬化中CD8+T细胞的免疫病理作用争议，揭示了IL-15通过JAK/STAT5和PI3K/mTOR通路激活CD38+HLA-DR+CD8+T细胞，使其以NKG2D/FasL依赖的先天样细胞毒性加剧肝损伤，为肝硬化免疫治疗提供新靶点。

　　

肝硬化是全球重大健康负担，其进展与免疫紊乱密切相关，但CD8⁺T细胞在其中的作用机制尚存争议。既往研究发现，CD8⁺T细胞既可促进肝纤维化又可促进其消退，这种矛盾可能源于不同亚群的功能异质性。尤其值得注意的是，CD38⁺HLA-DR⁺CD8⁺T细胞能在无T细胞受体（TCR）刺激下被细胞因子激活，但其在肝硬化中的作用机制尚未阐明。

针对这一科学问题，南京中医药大学附属南京市第二医院感染与肝病科的研究团队在《Scientific Reports》发表研究，通过临床队列分析与体外实验相结合的策略，系统揭示了这类细胞的病理机制。研究采用流式细胞术检测患者外周血细胞亚群，结合体外IL-15刺激实验和信号通路抑制实验，通过细胞毒性测定和线粒体功能分析，阐明了关键分子机制。

研究结果首先显示：

1. CD38⁺HLA-DR⁺CD8⁺T细胞与肝硬化严重程度相关
   临床数据分析发现，肝硬化患者该细胞比例显著高于健康对照（24.21% vs 3.53%），且与Child-Pugh评分、MELD评分呈正相关，在合并腹水或感染的患者中进一步升高。

2. IL-15驱动细胞增殖与活化
   体外实验证实IL-15选择性扩增CD38⁺HLA-DR⁺CD8⁺T细胞，上调增殖标志物Ki-67（29.07% vs 18.43%）和免疫检查点TIGIT（68.81% vs 46.48%），同时促进细胞毒性分子穿孔素（perforin）和颗粒酶B（granzyme B）的表达。

3. NKG2D/FasL介导先天样细胞毒性
   IL-15激活的细胞通过NKG2D和FasL途径杀伤K562细胞（MHC I缺失靶细胞），且该过程不依赖TCR信号。抗体阻断实验显示NKG2D抑制作用更显著。

4. JAK/STAT5与PI3K/mTOR通路的关键作用
   磷酸化检测发现STAT5、mTOR通路激活，抑制剂实验证实这两条通路共同调控NKG2D/FasL表达。其中mTOR抑制剂PP242可同时抑制穿孔素+颗粒酶B+细胞比例（25.33%→5.04%）和细胞毒性。

该研究创新性揭示了肝硬化微环境中IL-15-CD38⁺HLA-DR⁺CD8⁺T细胞轴通过双重信号通路诱发免疫病理损伤的机制：JAK/STAT5通路主要调控NKG2D表达，而PI3K/mTOR通路同时影响FasL和细胞毒性分子分泌。这一发现为肝硬化免疫治疗提供了精准靶点——针对特定T细胞亚群或IL-15信号通路的干预策略可能减轻肝损伤，同时避免广泛免疫抑制带来的副作用。研究还提示CD38⁺HLA-DR⁺CD8⁺T细胞比例可作为肝硬化进展的无创监测指标。未来需进一步探索不同病因肝硬化中该细胞亚群的异质性，以及IL-15的细胞来源等关键问题。