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为探索初治转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）更优治疗方案，研究人员开展 elraglusib（GSK-3β 抑制剂）联合 Gemcitabine/nab-paclitaxel（GnP）的 II 期研究。结果显示疾病控制率 35.7%，但毒性需调整剂量，为 mPDAC 治疗提供新方向。
论文解读
研究背景
胰腺癌堪称 “癌中之王”，其恶性程度高、预后极差。据统计，美国每年约有 66440 人确诊胰腺癌，欧洲约 100152 人，且 5 年总体生存率仅 13%，转移性患者更是低至 3%。目前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐的一线治疗方案如 FOLFIRINOX、NALIRIFOX 或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）虽能将中位生存期延长 8-12 个月，但仍存在显著未满足的临床需求，尤其是化疗耐药和毒性管理问题亟待解决。
糖原合成酶激酶 - 3（GSK-3）作为一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶，在胰腺癌中被发现通过调控核因子 κB（NF-κB）依赖的基因表达，介导肿瘤细胞存活、增殖，抑制凋亡并诱导化疗耐药。其亚型 GSK-3β 还参与调节免疫检查点蛋白和肿瘤免疫反应。因此，抑制 GSK-3β 成为潜在治疗策略。Elraglusib（9-ING-41）作为一种 GSK-3β 抑制剂，在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，可增强化疗药物对耐药肿瘤的杀伤作用。基于此，研究人员开展了 elraglusib 联合 GnP 治疗初治转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的 II 期研究，该研究成果发表在《ESMO Open》。
研究机构与关键技术方法
来自美国、西班牙、荷兰等 9 个研究中心（包括 Lifespan 癌症研究所、西雅图癌症治疗联盟等）的研究人员开展了这项开放标签、非随机、Simon 两阶段 II 期研究（NCT03678883）。研究主要技术方法包括：采用 RECIST v1.1 标准评估肿瘤反应，通过 CT/MRI 进行疗效评估；记录治疗中出现的不良事件（TEAE）并按 CTCAE v4.03 分级；对肿瘤组织进行 GSK-3β 免疫组化（IHC）染色，利用二代测序（NGS）进行基因组分析；运用 Kaplan-Meier 法分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等生存数据。
研究结果
- 患者基线与治疗暴露：共纳入 42 例患者，中位年龄 67 岁，57.1% 为男性。38 例接受 15 mg/kg elraglusib 联合 GnP，4 例因毒性调整至 9.3 mg/kg。中位治疗持续时间 2.2 个月，15 mg/kg 组因疾病进展和患者退出停药率较高。
- 疗效分析：意向治疗（ITT）人群疾病控制率（DCR）为 35.7%（95% CI 21.6%-52.0%），客观缓解率（ORR）26.2%；疗效可评估（EE）人群 DCR 达 51.7%，ORR 37.9%。中位 PFS 为 5.4 个月，ITT 人群中位 OS 11.9 个月，EE 人群 15.3 个月，1 年生存率分别为 48% 和 56.1%。
- 安全性：所有患者均出现至少 1 次 TEAE，85.7% 发生≥3 级 TEAE，主要包括中性粒细胞减少（52.4%）、白细胞减少（42.9%）和疲劳（21.4%）。83.3% 患者出现视觉障碍（多为 1 级，具可逆性），与 elraglusib 相关。因 elraglusib 加剧 GnP 毒性，剂量调整为 9.3 mg/kg。
- 生物标志物分析：89.5% 患者肿瘤组织检测到 GSK-3β 表达，但与治疗反应无相关性。基因测序发现 TP53、KRAS 等突变。
研究结论与讨论
本研究首次前瞻性评估 elraglusib 联合 GnP 治疗初治 mPDAC 的疗效与安全性。结果表明，该联合方案显示出初步临床活性，尽管 15 mg/kg 剂量毒性较高，但调整至 9.3 mg/kg 后耐受性改善，且仍维持一定抗肿瘤效应。与单纯 GnP 历史数据相比，联合治疗在 OS 和生存率上显示出潜在优势，但需谨慎解读，因研究样本量小且无对照臂。
研究发现视觉障碍是 elraglusib 的典型类效应，可能与抑制视网膜光感受器细胞中的 GSK-3β 有关，但其可逆性提示临床可控。中性粒细胞减少与治疗反应的相关性值得进一步探索，可能与 GSK-3α 对中性粒细胞前体的调控有关。此外，elraglusib 的剂型优化（如口服制剂开发）有望解决静脉输注相关的通路问题。
目前，研究已修改为随机 II 期试验，评估 9.3 mg/kg 剂量的疗效与安全性，并探索细胞因子等生物标志物的预测价值。该研究为 mPDAC 的治疗提供了新靶点和联合策略，尽管存在样本量不足等局限性，但其结果为后续研究奠定了基础，有望推动 GSK-3β 抑制剂在胰腺癌治疗中的临床应用。
