PERK-eIF2α通路通过抑制全局蛋白翻译调控白斑综合征病毒感染的分子机制

本研究针对白斑综合征病毒(WSSV)感染过程中内质网应激(ER stress)与未折叠蛋白反应(UPR)的调控机制展开。研究人员通过解析WSSV激活的PERK-eIF2α、IRE1和ATF6三条UPR通路，首次发现PERK-eIF2α通路通过磷酸化eIF2α抑制宿主全局蛋白翻译从而限制病毒感染，而IRE1和ATF6通路则促进感染。该研究为甲壳类抗病毒策略提供了新靶点。

　　

白斑综合征病毒(WSSV)是水产养殖业的"头号杀手"，这种能感染对虾、小龙虾等甲壳类动物的病毒，每年造成全球数十亿美元经济损失。更棘手的是，WSSV具有惊人的传播速度——自20世纪90年代首次暴发以来，已迅速蔓延至亚洲和拉丁美洲。病毒305kb的基因组编码超过500个开放阅读框，其中181-184个可能参与病毒复制、组装和免疫逃逸。面对如此"武装到牙齿"的病原体，养殖业至今缺乏有效防控手段。

病毒作为专性细胞内寄生虫，其生存策略中隐藏着一个致命弱点：它们必须依赖宿主细胞的内质网(ER)来合成和加工病毒蛋白。这一过程会导致内质网超负荷，引发内质网应激(ER stress)并激活未折叠蛋白反应(UPR)。UPR本是细胞的自我保护机制，但狡猾的病毒却能"反客为主"——例如EB病毒能激活全部三条UPR通路促进感染，非洲猪瘟病毒则选择性激活ATF6通路同时抑制其他通路。那么WSSV会如何"玩弄"这套防御系统？这个问题成为破解抗病毒策略的关键密码。

中国科研团队以红螯螯虾(Cherax quadricarinatus)造血组织细胞(Hpt)为模型，运用透射电镜(TEM)观察ER超微结构，通过qRT-PCR和Western blot检测UPR通路关键分子表达，结合dsRNA基因沉默和药理学抑制剂等手段，系统解析了WSSV与UPR通路的"攻防战"。

【WSSV感染诱导Hpt细胞ER应激】
透射电镜捕捉到震撼画面：感染12小时后，Hpt细胞内质网出现严重肿胀和碎片化，其损伤程度甚至超过内质网应激诱导剂衣霉素(TU)处理组。分子检测显示，ER应激标志物GRP78/BiP表达显著上调，证实WSSV确实引发了强烈ER应激。

【三条UPR通路的差异化激活】
研究发现WSSV同时激活了PERK-eIF2α、IRE1-XBP1和ATF6三条UPR通路。其中IRE1通路通过剪切XBP1 mRNA产生活性转录因子XBP1s，ATF6通路则通过蛋白酶切割释放其胞质段转入核内。令人惊讶的是，虽然三条通路都被激活，但它们对病毒感染的影响却截然相反。

【PERK-eIF2α通路的抗病毒机制】
当研究人员用PERK抑制剂GSK2656157处理细胞时，病毒拷贝数显著增加；而激活该通路则抑制病毒感染。机制研究发现，PERK通过磷酸化真核翻译起始因子2α(eIF2α)，导致全局蛋白翻译抑制，从而限制病毒蛋白合成。Western blot显示磷酸化eIF2α(p-eIF2α)水平与病毒抑制程度呈正相关。

【病毒的反制策略】
深入分析发现，尽管PERK-eIF2α通路能暂时抑制病毒蛋白合成，但WSSV某些蛋白(如VP28)的表达最终能突破这种翻译抑制。这种"道高一尺魔高一丈"的博弈，解释了为何病毒感染后期仍能完成复制周期。

这项发表在《Fish》的研究首次系统阐明了WSSV调控UPR通路的"双面策略"：一方面利用IRE1和ATF6通路促进感染，另一方面又不得不面对PERK-eIF2α通路的抗病毒作用。特别是发现PERK通过eIF2α磷酸化抑制全局翻译这一天然防御机制，为开发靶向UPR通路的抗病毒药物提供了理论依据。研究还提示，未来或可通过联合调控多条UPR通路，打破病毒建立的"攻防平衡"——例如增强PERK通路同时抑制IRE1/ATF6通路，可能成为对抗WSSV感染的新策略。

这些发现不仅对水产养殖业疾病防控具有重要实践价值，更丰富了病毒与宿主内质网应激互作的分子生物学理论。正如研究者强调的，在病毒与宿主亿万年的进化博弈中，类似PERK-eIF2α这样的"防御要塞"或许正是破解抗病毒疗法的关键所在。