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为探讨 TDF 单药治疗对 CHB 患者 HBsAg 清除的长期效果，研究人员开展系统 review 和 meta-analysis，并构建纵向模型。发现长期 TDF 单药治疗 HBsAg 清除率近零，仅能有限降低 HBsAg 水平，为 CHB 治疗策略提供参考。
慢性乙型肝炎（CHB）如同潜伏在人体内的 “沉默杀手”，其引发的肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌等严重后果，时刻威胁着全球约 2.54 亿患者的生命健康。目前，核苷（酸）类似物（NAs）中的富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）因疗效强、安全性高，成为临床广泛使用的一线药物。然而，CHB 治疗的最优目标 —— 功能性治愈（即血清中乙肝表面抗原（HBsAg）清除或血清学转换，同时 HBV DNA 检测不到）却难以通过 TDF 单药治疗实现。一方面，TDF 虽能有效抑制 HBV DNA 复制，但对肝细胞核内的共价闭合环状 DNA（cccDNA）及整合 HBV DNA 缺乏直接作用，且难以完全恢复宿主对 HBV 的抗病毒免疫应答；另一方面，现有关于 NAs 单药治疗的研究多未考虑 HBsAg 清除的时间依赖性，且针对 TDF 单药的长期研究较为匮乏。因此，深入探究 TDF 单药治疗对 HBsAg 清除的长期影响，对于优化 CHB 治疗策略、提升患者临床获益具有迫切的现实意义。
为填补这一研究空白，北京大学药学院与厦门安拓生物科技有限公司的研究人员联合开展了相关研究。他们通过系统综述和荟萃分析，结合纵向建模，全面评估 TDF 单药治疗对 CHB 患者 HBsAg 清除率的长期影响，并揭示 HBsAg 水平的动态变化规律。该研究成果发表在《Virology Journal》，为 CHB 的临床管理提供了重要的科学依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 系统综述与荟萃分析：检索 PubMed、EMBASE 和 Web of Science 数据库中 2008 年 1 月 1 日至 2023 年 9 月 28 日期间的相关文献，依据 PRISMA 指南筛选出 23 项研究（涉及 2423 例患者），对 TDF 单药治疗的 HBsAg 清除率和血清学转换率进行定量合成。
- 纵向建模分析：基于一项 III 期临床试验队列中 123 例患者的数据，构建间接响应（IDR）模型，模拟 TDF 治疗期间 HBsAg 水平的动态变化，评估模型的拟合优度和预测能力。
研究结果
系统综述与荟萃分析结果
- HBsAg 清除率与血清学转换率：22 项研究（2308 例患者）显示，TDF 单药治疗的 HBsAg 清除率汇总均值为 0%（95% CI：0%-0%）；14 项研究（1877 例患者）的 HBsAg 血清学转换率亦为 0%（95% CI：0%-0%），且随治疗时间延长（最长至 240 周）未见显著变化。
- 亚组分析：34不同治疗时长、基线治疗状态（初治或经治）及乙肝 e 抗原（HBeAg）状态的亚组间，HBsAg 清除率均无显著差异，提示 TDF 单药治疗的 HBsAg 清除效果不受上述因素影响。
纵向建模分5析结果
- 模型拟合与预测：IDR 模型对 HBsAg 水平的动态变化具有良好的拟合性能和外推预测能力。模拟显示，接受 TDF 单药治疗 168 周后，HBsAg 水平中位数较基线降低 21%（从 298 IU/mL 降至 234 IU/mL），但仅 1 例患者达到 HBsAg 清除阈值（清除率 < 0.01%），表明长期治疗亦难以实现功能性治愈。
- *个体动态差异17*：基线 HBsAg 水平较低的患者虽 HBsAg 下降趋势稍明显，但整体降幅有限，且无证据表明延长治疗可进一步促进 HBsAg 清除。
研究结论与讨6论
本研究通过系统综述、荟萃分析与纵向建模的结合，一致证实 TDF 单药治疗虽能在一定程度上抑制 HBsAg 水平，但无法实现 CHB 的功能性治愈，且 HBsAg 清除率随治疗时间延长无显著提升。这一结果不仅验证了现有指南中关于 NAs 单药治疗难以诱导 HBsAg 清除的观点，更通过量化分析明确了 TDF 单药的疗效边界，为临床决策提供了关键证据。
研究的意义主要体现在以下方面：
- 临床实践指导：提示临床医生不应单纯依赖 TDF 单药治疗追求功能性治愈，需结合患者 HBsAg 水平动态监测，及时调整治疗策略（如联合聚乙二醇干扰素 α 等），以识别潜在获益人群。
- 研究设计参考8：为后续 CHB 治疗研究提供了历史对照数据，尤其在评估新型联合疗法的疗效时，可将 TDF 单药的 HBsAg 清除率作为基线参考。
- 机制探索启示8：进一步凸显了 cccDNA 和宿主免疫应答在 CHB 持续感染中的关键作用，为开发靶向 cccDNA 或免疫调节的新型药物提供了理论依据。
尽管研究存在一定局限2性（如纳入研究的 HBsAg 清除事件较少、建模数据主要来源于未实现功能性治愈的患者），但其基于大样本数据和动态建模的综合分析，仍为 CHB 的长期管理提供了全面、可靠的证据支持。未来，随着新型疗法的不断涌现，如何通过联合治疗突破 TDF 单药的疗效瓶颈，将成为 CHB 功能性治愈研究的重要方向。
