多巴胺与胰岛素信号耦合介导的跨代遗传：亲本沙门氏菌训练诱导秀丽隐杆线虫适应性性状的分子机制

这篇研究揭示了秀丽隐杆线虫（C. elegans）通过多巴胺（DA）和胰岛素/IGF-1信号通路（IIS）的协同作用，将亲本沙门氏菌（S. Typhi）训练获得的适应性免疫和行为回避特征跨代传递至F3代。研究发现，DAT-1依赖的多巴胺信号是学习记忆遗传的关键介质，而DAF-2/DAF-16通路介导的免疫增强使后代对病原体再感染产生显著抗性。

　　

亲本沙门氏菌训练诱导可遗传的病原体回避行为
通过24小时S. Typhi训练，秀丽隐杆线虫P0代表现出特异性病原体回避行为，该特征可传递至F3代后代。化学趋向性实验显示，这种回避具有病原特异性——仅针对S. Typhi，而对Vibrio alginolyticus或Lactobacillus plantarum无反应。值得注意的是，训练时长是关键：短时训练（2-12小时）无法诱导跨代效应。

细菌定植与跨代免疫启动
尽管垂直传播实验证实S. Typhi仅能定植至F1代（CFU检测显示F1为1.88×10³/虫，F2未检出），但回避行为持续至F3代，提示存在非细菌依赖的遗传机制。RNA-FISH技术可视化显示，病原体主要富集于咽部和肠道区域。令人惊讶的是，F1-F3代在S. Typhi再感染时生存率提升45-54%，伴随C型凝集素（clec-60/67/87）表达上调，表明存在免疫训练效应。

胰岛素信号通路的调控作用
转录组分析揭示DAF-2受体表达下调，而其下游转录因子DAF-16在F1-F3代显著激活。这种IIS通路的重编程与后代抗性增强直接相关：daf-2突变体在病原挑战中存活时间延长54%，且clec基因表达水平与野生型相比提升3-5倍。

多巴胺信号的核心地位
神经调控实验发现，多巴胺转运体抑制剂Nisoxetine完全阻断回避行为的跨代传递，而乙酰胆碱（Aldicarb）或5-HT（Scopolamine）调节剂无此效应。p_dat-1::GFP转基因品系显示，CEP/ADE神经元中DAT-1表达模式在F1-F3代发生特征性改变。更重要的是，dat-1(ok157)突变体不仅丧失跨代学习能力，其多代训练后也未能出现野生型观察到的适应性偏好（F3代存活时间仅15天 vs 野生型17天）。

多代训练的适应性转化
连续三代S. Typhi训练引发行为范式转换：F3 ST-ST品系从回避转为偏好病原体，同时伴随生存期延长（17天 vs P0代11天）。这种适应性转化与DAT-1表达量提升200%、DAF-16核转位增加相关，提示神经-免疫轴的协同进化。

机制模型与进化意义
该研究构建了"双信号耦合"模型：肠道病原体感知通过多巴胺能神经元触发DAT-1依赖的学习记忆，而IIS通路将这种经验转化为跨代表观遗传修饰。这种机制可能解释生物体在持续病原压力下的快速进化策略——早期世代通过回避减少感染风险，而长期暴露后转为免疫耐受以利用病原体作为营养源。研究为理解神经-免疫-代谢网络的跨代表观调控提供了全新视角。