坏死性凋亡在颞下颌关节骨关节炎发病机制与治疗中的关键作用及靶向干预前景

本研究聚焦颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）的发病机制，探索坏死性凋亡（necroptosis）通过RIPK1/RIPK3-MLKL通路介导软骨细胞死亡和炎症级联反应的关键作用。研究人员通过系统文献综述，揭示了坏死性凋亡抑制剂在动物模型中缓解关节退变的潜力，为开发靶向治疗策略提供了理论依据，有望突破当前以症状缓解为主的治疗困境。

　　

颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）作为一种特殊的骨关节炎类型，困扰着全球31%的成人和11%的青少年，表现为关节弹响、张口受限和顽固性疼痛。尽管现有治疗手段如咬合板、物理疗法和手术能缓解症状，但无法逆转软骨退化进程。更棘手的是，TMJOA具有独特的分子特征——Notch、NF-κB和Indian Hedgehog等信号通路异常活跃，使得其发病机制比普通骨关节炎更为复杂。

浙江大学医学院附属口腔医院的研究团队在《Archives of Oral Biology》发表综述，首次系统阐释了坏死性凋亡（necroptosis）这一程序性细胞死亡方式在TMJOA中的核心作用。当肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子激活RIPK1/RIPK3激酶复合物时，会触发MLKL蛋白介导的细胞膜破裂，释放大量损伤相关分子模式（DAMPs）。这些DAMPs如同"危险信号弹"，不仅刺激软骨细胞分泌更多基质金属蛋白酶（MMPs）降解胶原网络，还招募免疫细胞加剧炎症风暴，形成恶性循环。

研究团队通过检索2004-2024年间六大数据库的文献，采用系统综述方法分析坏死性凋亡与TMJOA的关联证据。重点评估了临床样本检测、动物模型构建和小分子抑制剂实验三类研究数据，特别关注了人类颞下颌关节组织标本和啮齿类动物模型的病理学特征。

分子机制部分的研究表明，坏死性凋亡不同于传统坏死，其受RIPK1/RIPK3-MLKL通路精确调控。在TMJOA患者的软骨组织中，该通路关键蛋白表达显著上调，且与疾病严重程度正相关。动物实验证实，使用RIPK1抑制剂Nec-1处理的小鼠，软骨退变面积减少40%，炎症因子IL-1β水平下降60%。

治疗潜力分析揭示了三种干预策略：上游阻断TNF-α信号、中游抑制RIPK1/RIPK3磷酸化、下游中和释放的DAMPs。其中GSK'872等小分子化合物在体外实验中展现出高达75%的软骨保护率，但存在剂量依赖性肝毒性挑战。

结论部分强调，靶向坏死性凋亡可能实现TMJOA的"疾病修饰"而非仅症状控制。该研究不仅填补了TMJOA分子机制的重要空白，还为开发新型生物标志物和精准治疗方案提供了路线图。未来需要解决两个关键问题：如何优化抑制剂的组织特异性递送系统，以及如何平衡坏死性凋亡抑制与机体正常防御功能的矛盾。这项开创性工作为突破当前TMJOA治疗瓶颈点燃了希望之火。