STEAP3通过调控铁代谢缓解缺血/再灌注相关肺损伤中的炎症与纤维化

针对下肢缺血/再灌注(LIRI)相关肺损伤中铁过载与炎症纤维化的机制不明问题，研究人员通过小鼠模型和体外缺氧/复氧(H/R)实验，发现STEAP3下调导致内皮细胞铁积累，激活NF-κB和TGFβ1/SMAD通路。过表达STEAP3可逆转铁代谢紊乱并抑制炎症反应，为远程肺损伤治疗提供新靶点。

　　

论文解读

下肢缺血/再灌注(LIRI)是血管疾病和手术中常见的临床问题，其引发的远程肺损伤因高氧需求成为致命并发症。尽管已知铁代谢紊乱与器官损伤相关，但STEAP3（六跨膜前列腺上皮抗原3）在这一过程中的作用尚未明确。铁过载如何通过炎症和纤维化途径加剧肺损伤？这一科学问题亟待解答。

为解决这一难题，复旦大学附属浦东医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表研究，通过构建LIRI小鼠模型和内皮细胞缺氧/复氧(H/R)体系，结合转录组测序和单细胞分析，揭示了STEAP3通过调控铁代谢缓解肺损伤的新机制。研究采用的关键技术包括：小鼠下肢缺血/再灌注模型构建、RNA测序与生物信息学分析、免疫组化与免疫荧光染色、内皮细胞H/R模型以及STEAP3过表达/敲低实验。

研究结果

3.1 LIRI小鼠模型的病理与分子特征
通过弹性绷带诱导小鼠下肢缺血4小时后恢复血流，发现肺组织湿/干重比显著增加，血清IL-1β和IL-6水平升高。RNA测序显示2707个差异基因，其中铁死亡相关通路（如胱氨酸代谢）显著富集，而STEAP3表达显著下调。

3.2 抑制铁过载缓解肺损伤
普鲁士蓝染色显示LIRI组游离铁增加1.5倍，铁蛋白表达升高。透射电镜观察到线粒体嵴减少等铁死亡特征，而铁螯合剂去铁胺(DFO)可逆转这些变化。免疫荧光证实铁主要积累于CD31⁺内皮细胞和F4/80⁺巨噬细胞。

3.3 铁积累激活内皮细胞炎症与纤维化
HUVEC细胞在H/R条件下，IL-1β、TGFβ1等基因表达上调，同时铁相关基因FTH1和HMOX1升高。铁处理激活NF-κB通路（p-IKKα/β和p-P65增加）及TGFβ1/SMAD信号，而DFO可抑制这一过程。

3.4 STEAP3与LIRI中铁代谢的关联
单细胞数据分析显示，肝缺血再灌注(HIR)模型中内皮细胞铁代谢基因异常。STEAP3在LIRI肺组织和H/R细胞中均显著下调，且其表达与铁处理呈负相关。

3.5 STEAP3过表达抑制铁紊乱与炎症
在HUVEC中过表达STEAP3可降低细胞内Fe²⁺和ROS水平，同时抑制NF-κB与TGFβ1/SMAD通路活化。相反，STEAP3敲低加剧炎症因子释放。

结论与意义
该研究首次阐明STEAP3通过调节铁代谢缓解LIRI相关肺损伤的机制：铁过载通过HIF1α和NF-κB通路促进炎症，而STEAP3缺失加剧这一过程。过表达STEAP3可恢复铁稳态，为临床干预提供新策略。研究局限性包括STEAP3与铁死亡的直接关系尚未明确，未来需探索其与其他通路（如Nrf2）的交互作用。这一发现不仅拓展了对远程器官损伤机制的理解，也为开发靶向STEAP3的疗法奠定基础。