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针对脑卒中内质网应激（ERS）监测中组织穿透深度不足、斯托克斯位移小等问题，研究人员开发近红外荧光探针 ER-SCMU-Vis。其基于 ESIPT 机制，具 695 nm 发射光、275 nm 大斯托克斯位移，可监测 ERS 诱导的内质网黏度动态变化，为脑卒中早期诊疗提供技术支持。
脑卒中，这种因脑部血液供应不足引发的神经系统疾病，如同潜伏在人体内的 “隐形杀手”，严重威胁着人类健康。其中，缺血性脑卒中占比约 85%，其核心问题是脑血管阻塞导致局部脑组织缺氧，神经元代谢紊乱，进而引发功能障碍甚至死亡。在内质网应激（ERS）这个复杂的 “双面角色” 中，适度应激能激活未折叠蛋白反应（UPR）帮助细胞抵御压力，可过度应激则会触发细胞凋亡，加剧脑损伤。因此，精准监测 ERS 状态成为破解脑卒中病理机制的关键钥匙。然而，传统荧光成像技术因激发 / 发射波长较短导致组织穿透不足，且斯托克斯位移小（<100 nm）易受背景干扰，难以清晰捕捉内质网微环境变化，尤其是黏度这一反映 ERS 程度的核心指标。
为突破这些技术瓶颈，中南民族大学的研究团队开展了一项具有创新性的研究。他们设计并合成了一种基于激发态分子内质子转移（ESIPT）机制的近红外（NIR）荧光探针 ER-SCMU-Vis，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》。该研究旨在开发兼具深穿透能力与高信号分辨率的工具，为脑卒中病理研究提供更精准的监测手段。
研究人员主要采用的关键技术方法包括：以苯并噻唑为荧光核心，乙烯基偶联吡啶乙腈作为黏度感应单元，结合内质网相关降解（ERAD）抑制剂 Eeyarestatin I（ESI）作为内质网靶向基团，通过分子结构设计整合 ESIPT 与扭曲分子内电荷转移（TICT）机制，实现对黏度变化的响应。实验中利用 MCAO（大脑中动脉闭塞）小鼠模型模拟脑卒中病理环境，验证探针在活体内的监测能力。
设计策略与合成
ER-SCMU-Vis 的设计融合了 ESIPT 与 TICT 双重机制。ESIPT 过程通过质子转移引发分子结构重排，在基态与激发态之间形成显著能量差，造就了 275 nm 的超大斯托克斯位移，其近红外荧光发射峰位于 695 nm，有效提升组织穿透深度。同时，TICT 机制通过限制构象扭曲带来的非辐射跃迁，使荧光强度与局部微环境黏度呈线性关联。探针结构中的 ESI 基团可与内质网相关蛋白 derlin-1 共定位，确保其精准靶向内质网。
性能验证
在细胞水平实验中，研究人员利用 ERS 诱导剂（如衣霉素）处理细胞，观察到 ER-SCMU-Vis 的荧光强度随内质网黏度升高而显著增强，呈现出良好的响应线性（R2>0.95）。通过与商用内质网靶向染料共定位实验，证实探针的内质网靶向准确率超过 90%。在 MCAO 小鼠模型中，静脉注射探针后，可清晰观测到缺血半暗带区域内质网黏度在脑卒中不同时间点的动态波动，尤其是在再灌注后 24 小时出现显著峰值，与神经功能缺损评分呈正相关。
结论与讨论
本研究成功开发的 ER-SCMU-Vis 探针，凭借其近红外发射、大斯托克斯位移及精准内质网靶向能力，为实时监测脑卒中进程中 ERS 相关的内质网黏度变化提供了高效工具。实验结果表明，该探针能在细胞和动物模型中准确反映内质网微环境黏度的动态演变，揭示了 ERS 过程中黏度作为关键生物标志物的重要性。其技术突破在于克服了传统探针穿透浅、信号干扰强的缺陷，为脑卒中的早期诊断（如通过活体荧光成像识别缺血区域）、病理机制研究（如 UPR 通路与黏度调控的关联）及治疗效果评估提供了新范式。未来，该探针有望进一步应用于神经退行性疾病等涉及内质网功能紊乱的疾病研究，为开发靶向内质网的诊疗策略奠定基础。
这项研究不仅深化了对脑卒中病理过程中内质网应激机制的理解，更通过跨学科的分子设计与成像技术创新，架起了基础研究与临床应用的桥梁，为探索更有效的神经保护策略开辟了新方向。
