单细胞RNA测序揭示胃肿瘤内幽门螺杆菌通过调控肿瘤微环境促进胃癌进展的机制

为解决胃肿瘤内微生物群（尤其是幽门螺杆菌H. pylori）在胃癌（GC）进展中的作用机制问题，西安交通大学第一附属医院的研究团队利用单细胞宿主-微生物互作分析（SAHMI）技术，结合荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC），揭示了H. pylori通过调控肿瘤细胞和免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞）的基因表达及通路活性（如ERK1/2信号、Notch通路），促进胃癌免疫逃逸和恶性进展。该研究为H. pylori相关胃癌的预后标志物和治疗靶点开发提供了新思路，发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，其发生发展与幽门螺杆菌（H. pylori）感染密切相关。尽管H. pylori被列为I类致癌物，但其在胃肿瘤组织内的空间分布、与宿主细胞的互作机制以及对肿瘤微环境（TME）的调控作用仍不明确。传统研究多基于组织样本的宏基因组分析，难以解析微生物与特定细胞类型的关联。这一知识缺口限制了针对H. pylori相关胃癌的精准治疗策略开发。

西安交通大学第一附属医院的研究团队通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和自主研发的单细胞宿主-微生物互作分析（SAHMI）技术，系统揭示了H. pylori在胃癌组织中的分布特征及其对肿瘤进展的影响。研究发现，H. pylori优先富集于肿瘤上皮细胞和特定免疫细胞亚群，并通过调控细胞命运和免疫信号通路（如ERK1/2、Notch）重塑TME。该成果发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为胃癌的微生物-宿主互作机制提供了单细胞层面的新见解。

研究团队首先从公共数据库（GSE150290等）获取胃癌单细胞数据集，利用SAHMI流程对微生物信号进行降噪和验证。通过荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC）确认H. pylori在胃癌组织中的存在，并分析其与不同细胞类型的共定位。随后，通过差异基因表达分析和功能富集，解析H. pylori阳性细胞的转录组特征。最后，结合TCGA数据库验证关键基因的预后价值。

微生物鉴定与分布特征
SAHMI分析显示，H. pylori是胃癌组织中广泛存在的优势菌种（30/52样本），其UMI计数在肿瘤上皮细胞中显著高于正常组织（p<0.05）。FISH和IHC证实CagA蛋白在肿瘤细胞的胞内定位，提示H. pylori可直接调控宿主细胞功能。

H. pylori与肿瘤细胞互作
伪时序分析发现，H. pylori阳性上皮细胞集中于分化状态2（State 2），伴随13个上调基因（如DPCR1、CLDN18）的显著表达，这些基因与患者不良预后相关（TCGA队列，p=0.00044）。功能富集显示，抗原呈递通路在肿瘤组特异性激活。

免疫微环境调控
在T细胞中，H. pylori诱导CCL17表达，促进调节性T细胞（Treg）募集（CIBERSORT分析，r=0.62，p<0.001）；B细胞的MHC II类分子通路下调，而巨噬细胞的Notch信号激活，共同构成免疫抑制性TME。

该研究首次在单细胞层面阐明H. pylori通过“上皮-免疫双靶向”机制促进胃癌进展：一方面直接调控肿瘤细胞关键基因（如RHOC、HLA-B），另一方面重塑免疫细胞功能。发现的13基因特征可作为H. pylori阳性胃癌的预后标志物，而ERK1/2和Notch通路为潜在治疗靶点。研究为理解肿瘤内微生物的生物学意义提供了方法论范式，也为胃癌的精准分型及联合治疗策略设计奠定了理论基础。