基于Oridonin胶束与Cu(II)-聚多巴胺复合微针的协同抗炎抗菌策略促进感染性糖尿病创面愈合

本研究针对糖尿病创面长期不愈的核心难题——过度炎症与细菌感染，开发了一种负载oridonin(ORI)胶束和Cu(II)-聚多巴胺(PDA)纳米颗粒的透明质酸(HA)溶解微针(Cu(II)-PDA/ORI MNs)。该复合微针通过ORI调控巨噬细胞表型抑制NF-κB/MAPK通路，结合Cu(II)-PDA的缓释抗菌与促血管生成作用，在糖尿病小鼠模型中实现了创面微环境的多维度调控，为慢性伤口治疗提供了兼具抗炎、抗菌和组织再生功能的创新递送系统。

　　

糖尿病患者的慢性创面如同陷入恶性循环的泥潭——高血糖环境下，晚期糖基化终末产物(AGEs)不断堆积，引发持续炎症风暴；裸露的伤口又成为细菌滋生的温床，二者相互交织，使得创面长期停滞在炎症阶段无法愈合。传统敷料难以突破皮肤屏障直达病灶，而全身给药又面临效率低、副作用大的困境。面对这一临床难题，新乡医学院第三附属医院等机构的研究团队另辟蹊径，将中药活性成分与纳米技术相结合，开发出具有"智能作战"能力的微针贴片。

研究团队采用透明质酸(HA)溶解微针(MNs)作为药物递送载体，在针尖装载冬凌草甲素(oridonin, ORI)胶束，针基嵌入Cu(II)-聚多巴胺(PDA)纳米颗粒。通过微针穿刺突破角质层屏障，ORI靶向调控巨噬细胞极化状态，Cu(II)-PDA则发挥持续抗菌和促血管生成作用。关键技术包括：采用薄膜水化法制备ORI胶束提高水溶性；通过多巴胺自聚合与铜离子螯合构建Cu(II)-PDA纳米颗粒；采用微模塑法构建分层载药的HA微针阵列；建立糖尿病小鼠感染创面模型评估疗效。

材料与方法
研究选用RAW264.7巨噬细胞、L929成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)进行体外实验，以金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli)为模式菌株。通过动态光散射测定胶束粒径，透射电镜观察纳米颗粒形貌，万能试验机测试微针机械强度。

ORI胶束的制备与表征
为解决ORI水溶性差的瓶颈，采用大豆卵磷脂和脱氧胆酸钠构建胶束载体。负载ORI后胶束粒径增至112.4 nm，包封率达82.6%，体外释放实验显示pH 5.5环境下释放更快，契合创面弱酸性微环境。

Cu(II)-PDA纳米颗粒的特性
PDA的邻苯二酚基团有效螯合Cu(II)，形成的纳米颗粒在PDA网络结构保护下，实现Cu(II)的缓释(7天累计释放约80%)，显著降低铜离子毒性，对L929细胞的存活率保持在85%以上。

微针的力学性能与递送效率
复合微针可承受0.15 N/针的穿刺力，能有效穿透500 μm厚的猪皮。共聚焦显微镜显示针尖部分能在皮肤内完全溶解，实现深层递药。

抗炎机制研究
ORI通过共价结合NLRP3抑制炎症小体组装，使RAW264.7细胞TNF-α和IL-6分泌量分别降低62.3%和58.7%。流式细胞术证实其促使巨噬细胞向抗炎型M2表型转化。

抗菌性能评估
Cu(II)-PDA对S. aureus和E. coli的最小抑菌浓度(MIC)分别为8 μg/mL和16 μg/mL，扫描电镜显示其能破坏细菌膜结构。与游离Cu²⁺相比，纳米颗粒形式使抗菌持续时间延长3倍。

动物实验效果
在糖尿病小鼠感染创面模型中，治疗组14天愈合率达92.4%，显著高于对照组的58.7%。组织学分析显示：微针治疗促进胶原沉积(增加2.1倍)、血管新生(CD31⁺面积增加3.4倍)，并显著降低炎症因子水平。

这项研究创新性地将传统中药活性成分与现代纳米技术相融合，通过时空控制释放策略，同步解决慢性创面的三大关键病理环节：ORI胶束靶向调控免疫过度激活，Cu(II)-PDA纳米颗粒实现长效抗菌与组织再生，而HA微针平台则确保药物精准递送。特别值得注意的是，PDA的引入不仅解决了铜离子的毒性问题，其固有的抗氧化性还维持了Cu(II)的长期活性，这种"一石三鸟"的设计思路为多功能伤口敷料的开发提供了新范式。论文发表于《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》，为糖尿病慢性创面这一临床难题提供了具有转化潜力的解决方案。