综述：铁死亡进展：协同疗法与荧光探针作为靶向癌症阿喀琉斯之踵的利箭

本综述系统阐释了铁死亡（ferroptosis）在肿瘤治疗中的突破性应用，揭示其通过调控铁离子（Fe2?）、活性氧（ROS）、活性硫（RSS）及谷胱甘肽（GSH）代谢等多重机制诱导肿瘤细胞死亡的独特优势。文章重点分析了铁死亡与光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）、化学动力学疗法（CDT）及免疫疗法（IMT）的协同增效作用，并强调开发高灵敏度荧光探针对实时监测铁死亡进程的关键价值。研究表明，铁死亡不仅可单独抑制肿瘤生长，更能通过增强其他疗法的精准性与安全性，成为攻克癌症多药耐药性与转移难题的核心策略。

　　

铁死亡作为近年来生物医学领域的研究热点，其本质是一种依赖铁离子（Fe2?）异常积累和脂质过氧化（LPO）的程序性细胞死亡机制。与传统凋亡（apoptosis）不同，铁死亡不依赖半胱天冬酶（caspase）激活，而是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活引发的膜脂质氧化损伤主导。肿瘤细胞因代谢活跃常处于高活性氧（ROS）及铁离子负荷状态，使其对铁死亡高度敏感。

本文首先解析了铁死亡的分子机制：谷胱甘肽（GSH）耗竭导致GPX4活性抑制，进而引发脂质氢过氧化物（L-OOH）积累并转化为毒性脂质醛（L-OOH）。此过程受铁代谢相关通路严格调控，包括铁转运蛋白（如SLC7A11）、柠檬酸循环中间产物α-酮戊二酸（α-KG）及脂质合成酶（如ACSL4、LPCAT3）。值得注意的是，肿瘤细胞通过上调铁硫簇组装蛋白（ISCU）维持部分抗氧化能力，但其高增殖速率仍使其难以抵御铁死亡诱导剂（FINs）的攻击。

在临床转化层面，研究者开发了多种纳米载体递送系统以增强铁死亡疗法的靶向性。例如，负载铁螯合剂（如去铁胺DFO）的脂质体可选择性耗竭肿瘤微环境（TME）中的铁离子，而聚乙二醇修饰的氧化铁纳米颗粒（IONPs）则能通过磁热效应（magnetic hyperthermia）触发PTT协同铁死亡。此外，基于ROS放大效应的光动力疗法（PDT）通过产生活性氧簇（如单线态氧1O?）加剧脂质过氧化，与铁死亡形成正反馈循环。

免疫疗法的整合进一步拓展了铁死亡的应用边界。研究发现，铁死亡可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活树突状细胞（DCs），促进细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润。然而，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化可能抑制此效应，提示需联合免疫检查点抑制剂（ICIs）优化治疗策略。临床前数据显示，铁死亡诱导剂与PD-1/PD-L1阻断剂的联用显著提升了小鼠黑色素瘤模型的存活率。

荧光探针技术的突破为实时监测铁死亡提供了新工具。基于Fenton反应的比率型探针（如Rho-Fe）可动态检测胞内Fe2?浓度变化，而响应ROS的近红外探针（如Cy-NP）则能穿透深层组织成像脂质过氧化过程。这些工具不仅助力阐明铁死亡时空动态特性，更为优化联合治疗方案提供了数据支撑。

尽管前景广阔，铁死亡疗法仍面临多重挑战：其一，肿瘤异质性导致不同亚群对铁死亡的敏感性差异显著；其二，正常组织铁代谢紊乱可能引发脱靶毒性；其三，现有探针在信噪比（SNR）和生物相容性方面有待提升。未来研究需聚焦于开发智能响应型纳米载体，通过pH/ROS双重响应机制实现病灶特异性释药，并结合单细胞测序技术解析铁死亡相关的基因表达谱。

综上所述，铁死亡作为肿瘤治疗的"阿喀琉斯之踵"，正逐步从基础研究向临床应用转化。通过多模态治疗策略的协同增效及精准监测技术的突破，有望为癌症患者提供更安全高效的治疗方案。