综述：内溶酶体阳离子通道MCOLN作为氧化还原稳态的新型调节因子

（编辑推荐语）本综述聚焦内溶酶体阳离子通道MCOLN家族（MCOLN1/2/3）在癌症中的调控作用，揭示其通过调节溶酶体Ca2+释放、自噬通量及氧化还原（ROS）平衡影响肿瘤进展的分子机制，为靶向MCOLN的癌症治疗策略提供理论依据。

　　

氧化还原稳态与癌症

细胞稳态依赖于活性氧（ROS）水平的精确调控。低浓度ROS可激活细胞增殖信号通路，而高水平ROS会导致蛋白质氧化、脂质过氧化和DNA损伤，最终触发细胞死亡。值得注意的是，癌细胞通过“氧化应激适应”机制维持高于正常细胞的ROS水平，这种异常代谢状态成为癌症治疗的潜在靶点。

MCOLN——氧化还原稳态的新型调节因子

溶酶体膜上的MCOLN1通道在响应线粒体损伤导致的ROS升高时被激活，介导溶酶体Ca²⁺释放。这一过程通过钙调磷酸酶（calcineurin）去磷酸化作用，促使转录因子EB（TFEB）核转位，进而激活自噬体和溶酶体生物合成。研究表明，MCOLN1依赖的溶酶体Ca²⁺信号可直接调控自噬-溶酶体融合，增强自噬通量以清除受损线粒体，恢复氧化还原平衡。

TRP通道与癌症

作为瞬时受体电位（TRP）通道超家族成员，MCOLN与其他TRP通道（如TRPV、TRPM）在癌症中呈现差异化调控：TRP通道多参与肿瘤转移和血管生成，而MCOLN家族（尤其是MCOLN1）通过独特的溶酶体定位，在维持肿瘤细胞氧化还原稳态中发挥核心作用。

MCOLN与癌症进展

MCOLN家族包含三个亚型：

• MCOLN1：定位于晚期内体/溶酶体，其激活可抑制乳腺癌细胞增殖
• MCOLN2：在结直肠癌中通过ERK通路促进转移
• MCOLN3：与黑色素瘤耐药性相关

分子机制研究表明，MCOLN通过双重途径影响癌症：

1. 氧化还原调控：通过调节溶酶体NADPH氧化酶活性影响ROS生成
2. 自噬调控：异常自噬流导致错误折叠蛋白积累或过度降解关键信号蛋白

靶向治疗前景

当前研发策略聚焦于：

• MCOLN1激动剂MK6-83（增强自噬清除受损线粒体）
• 靶向MCOLN2的siRNA（抑制EMT过程）
• 基于MCOLN3结构的变构抑制剂设计

结论

MCOLN通道作为溶酶体氧化还原传感器的发现，为理解癌症代谢重编程提供了新视角。未来研究需解决MCOLN亚型特异性调控机制及其与肿瘤微环境的互作，这将为开发精准抗癌药物开辟新途径。