非超突变型癌症通过逆转生殖系突变偏倚获取驱动突变的新机制

本研究针对癌症进化过程中驱动突变获取机制这一关键科学问题，通过分析20种组织的肿瘤基因组数据，首次揭示非超突变型肿瘤(NHM)通过系统性逆转生殖系突变偏倚的独特进化策略。研究人员发现NHM肿瘤表现出跨组织高度一致的突变谱特征，这种特征与缺氧环境(SBS40)和APOBEC活性(SBS13)相关，显著提高了对癌症基因中正向选择突变(dN/dS>1)的获取效率。该发现为理解癌症异质性提供了全新视角，揭示了突变率提升(hypermutator)与突变谱改变(NHM)两种并行的致癌进化路径，对癌症预防和治疗策略开发具有重要指导意义。

　　

癌症本质上是一种由体细胞突变驱动的进化疾病，但长期以来科学界对癌细胞获取关键驱动突变的机制存在认知空白。传统观点认为，超突变型肿瘤(HM)通过DNA错配修复缺陷等途径提高突变率来增加获得驱动突变的概率，但对于占癌症大多数的非超突变型肿瘤(NHM)，其驱动突变获取机制始终成谜。这项发表在《Molecular Biology and Evolution》的研究，由Western University等机构的研究团队完成，通过大规模基因组数据分析，揭示了NHM肿瘤颠覆性的进化策略——它们不依赖提高突变率，而是通过系统性逆转生殖系突变偏倚来"解锁"那些在正常细胞中难以获得的致癌突变。

研究团队整合了PCAWG计划的2700多例全基因组数据、正常组织突变谱和679,547个生殖系单碱基变异，运用突变谱计算、特征分解(SigNet)和正向选择检测等创新方法。通过建立"偏倚逆转值"(bias reversal measure)新指标，量化比较了生殖系、正常组织、HM和NHM样本在Ts/Tv(转换/颠换)、1-mer和3-mer水平的突变谱差异。

"非超突变型癌症的保守突变谱"部分显示，NHM肿瘤展现出跨20种组织高度一致的突变谱特征(Spearman R=0.86)，显著高于HM肿瘤(R=0.62)。在Ti:Tv水平，NHM样本的转换相对突变率(RMR=0.55)显著低于生殖系(0.853)，而HM和正常组织与生殖系无显著差异。1-mer分析进一步证实，NHM在C>A等4种突变类型上显著逆转了生殖系偏倚。

"突变特征解析"部分通过COSMIC v3.1特征分解发现，NHM突变谱52%由时钟样特征SBS5贡献，16.8%来自APOBEC(SBS2/13)，14.4%与缺氧相关SBS40。值得注意的是，结肠HM主要由DNA聚合酶ε缺陷特征(SBS10a/b)驱动，而皮肤HM则被UV特征(SBS7a/b)主导，解释了组织间HM突变谱的异质性。

"癌症基因中的正向选择"部分创新性地采用3-mer水平选择压力分析。在NHM中鉴定出24个3-mer突变类型在癌症基因中呈现显著的正选择信号(dN/dS>1)，这些突变的富集程度与生殖系突变频率呈显著负相关。相比之下，HM肿瘤由于克隆干扰(clonal interference)效应，未检测到显著的正选择信号。

这项研究建立了癌症进化的二元模型：HM肿瘤通过突变率提升增加驱动突变获取机会，而NHM肿瘤则通过逆转生殖系突变偏倚这一精巧策略，定向增加特定致癌突变的产生概率。这一发现不仅解释了APOBEC和缺氧等致癌因素如何通过重塑突变谱促进肿瘤发生，更重要的是揭示了生殖系突变偏倚可能是机体防御癌症的重要进化适应——通过使最具致癌潜力的突变类型在正常细胞中发生概率最低。该理论为开发针对特定突变谱的癌症预防策略提供了新思路，对理解肿瘤异质性和进化动力学具有深远影响。