USP30-AS1通过HnRNPF/p21和EZH2/c-Myc/p21轴协同调控乳腺癌进展的双重机制研究

乳腺癌中lncRNA USP30-AS1的异常表达及其调控机制尚不明确。研究人员通过多组学分析发现USP30-AS1在乳腺癌中显著上调，并通过转录因子SPI1调控其表达。机制研究表明，USP30-AS1在细胞质中与HnRNPF互作破坏p21 mRNA稳定性，在细胞核内结合EZH2降低c-Myc启动子区H3K27me3修饰，形成HnRNPF/p21和EZH2/c-Myc/p21双重调控轴，促进乳腺癌进展。该研究为乳腺癌治疗提供了新的潜在靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其发生发展与长链非编码RNA（lncRNA）的异常表达密切相关。然而，lncRNA USP30-AS1在乳腺癌中的具体功能和分子机制仍不清楚。这项由清华大学深圳国际研究生院等单位开展的研究，首次揭示了USP30-AS1通过独特的"核质双调控"机制促进乳腺癌进展，相关成果发表在《Genes》杂志上。

研究团队运用TCGA、GEO等公共数据库分析结合实验验证，发现USP30-AS1在乳腺癌组织和细胞系中显著高表达，且其表达受转录因子SPI1调控。为阐明其功能机制，研究人员采用了RNA测序（RNA-seq）、RNA原位杂交（FISH）、染色质免疫沉淀（ChIP）、RNA免疫共沉淀（RIP）、CRISPRa/i基因编辑等多种技术手段，并建立了裸鼠移植瘤模型。

研究结果显示：在细胞质中，USP30-AS1作为"分子诱饵"与HnRNPF结合，阻断后者对p21 mRNA的稳定作用，导致p21 mRNA降解；在细胞核内，USP30-AS1与EZH2互作，减少EZH2在c-Myc启动子区的富集，降低H3K27三甲基化（H3K27me³）修饰水平，从而解除对c-Myc的转录抑制。c-Myc作为p21的转录抑制因子，进一步下调p21表达，形成HnRNPF/p21和EZH2/c-Myc/p21双重调控轴。

动物实验证实，敲低USP30-AS1能显著抑制肿瘤生长，这与临床数据分析显示的USP30-AS1高表达与乳腺癌不良预后相关的结果一致。特别值得注意的是，USP30-AS1对其宿主基因USP30的表达没有影响，表明其功能具有独立性。

这项研究的创新性在于：首次阐明了USP30-AS1在乳腺癌中的双重调控机制；揭示了lncRNA通过亚细胞区室化实现多功能调控的新模式；为开发基于USP30-AS1的乳腺癌靶向治疗策略提供了理论依据。研究人员指出，针对USP30-AS1-HnRNPF-EZH2调控网络的干预，可能成为未来乳腺癌治疗的新方向。该研究不仅丰富了lncRNA在肿瘤发生发展中的作用机制，也为乳腺癌的精准治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。