TAp73通过调控尿素循环关键酶ASL促进肿瘤细胞增殖的分子机制及临床意义

本研究揭示了转录因子TAp73在p53突变/缺失肿瘤细胞中通过直接激活尿素循环关键酶ASL（argininosuccinate lyase）的表达，调控氨代谢和精氨酸合成，进而驱动肿瘤增殖的新机制。研究人员通过基因编辑、代谢组学和临床数据分析，证实TAp73-ASL轴通过降低氨积累、增加精氨酸供给促进肿瘤生长，为靶向尿素循环的肿瘤治疗提供新策略。

　　

肿瘤细胞的异常增殖始终是癌症研究的核心问题。在肿瘤微环境中，氮代谢紊乱和氨积累如何影响肿瘤进展，尤其是当经典抑癌基因p53失活时替代调控机制是什么，一直是未解之谜。近年研究发现尿素循环（urea cycle）的异常与肿瘤增殖密切相关，其中精氨琥珀酸裂解酶（ASL）作为该循环的关键酶，其调控机制尚不明确。清华大学彭 Jiang 教授团队在《The International Journal of Biochemistry》发表的研究，首次揭示了p53家族成员TAp73通过直接调控ASL表达影响尿素循环代谢流，为p53缺陷型肿瘤的治疗提供了新靶点。

研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建TAp73敲除模型，结合LC-MS/MS代谢组学分析尿素循环代谢物变化，通过染色质免疫共沉淀（ChIP）验证TAp73与ASL启动子的直接结合，并利用临床肿瘤转录组数据（包括三阴性乳腺癌MDA-MB-231和结直肠癌HCT116 p53^-/-模型）进行生存分析。

【Result】部分显示：1）在p53突变/缺失的肿瘤细胞中，TAp73缺失导致氨积累和尿素循环代谢紊乱；2）TAp73通过直接结合ASL启动子特异性序列（ChIP验证），上调ASL表达促进精氨酸合成；3）体内外实验证实TAp73-ASL轴通过降低氨毒性、增加多胺前体供给促进肿瘤生长；4）临床数据分析显示TAp73高表达与患者不良预后显著相关。

【Discussion】部分强调：TAp73作为p53家族中罕见突变的亚型，通过多重机制（包括激活磷酸戊糖途径酶G6PD/6PGD、糖酵解关键酶PFKL）协同促进肿瘤代谢重编程。本研究首次阐明其通过尿素循环调控氮代谢的新功能，解释了p53缺陷肿瘤维持氨稳态的替代途径。ASL作为TAp73下游效应分子，其表达水平与结直肠癌、肝癌等多种癌症预后相关，提示TAp73-ASL轴可作为p53突变肿瘤的精准治疗靶点。

该研究由宁夏自然科学基金（2024AAC03105）和国家自然科学基金（82460512）资助，Li Le 团队完成。研究不仅完善了肿瘤代谢理论框架，还为开发针对尿素循环异常的抗癌药物提供了重要依据，特别是对于占恶性肿瘤80%以上的p53突变型癌症具有潜在转化价值。