纳米颗粒介导SIRT1抑制调控巨噬细胞M2极化预防慢性乙型肝炎相关肝癌的免疫微环境重塑机制研究

为解决慢性乙型肝炎(CHB)向肝细胞癌(HCC)转化过程中巨噬细胞M2极化促肿瘤微环境的难题，北京农业大学等团队通过构建仿生纳米颗粒(MNPs)靶向递送SIRT1抑制剂EX-527，发现其通过阻断PI3K-Akt/NF-κB通路显著抑制M2极化并改善肝脏免疫微环境。该研究发表于《Journal of Nanobiotechnology》，为CHB相关HCC的免疫预防提供了新策略。

　　

慢性乙型肝炎(CHB)是肝癌的主要诱因，其中免疫微环境的失调尤其是巨噬细胞向M2型极化是促进肿瘤发展的关键因素。尽管现有治疗手段如手术和靶向药物取得进展，但针对CHB相关肝癌的免疫预防仍缺乏有效策略。SIRT1作为去乙酰化酶，在炎症和癌症中具有双重调控作用，但其在CHB向HCC转化中的具体机制尚未明确。

北京农业大学联合中国农业科学院哈尔滨兽医研究所等机构的研究团队，通过构建转基因CHB小鼠模型，结合多组学分析和仿生纳米递送技术，揭示了SIRT1通过PI3K-Akt/NF-κB通路驱动巨噬细胞M2极化的新机制。研究团队设计了一种纤维连接蛋白(FN)修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒(MNPs-SIRT1-FN)，实现了SIRT1抑制剂EX-527的肝脏靶向递送和缓释。

关键技术包括：(1)建立HBV转基因小鼠模型模拟CHB病理进程；(2)RNA测序(RNA-seq)和蛋白质组学筛选差异表达基因(DEGs)和蛋白(DEPs)；(3)仿生纳米颗粒的合成与表征；(4)流式细胞术和免疫荧光分析巨噬细胞极化；(5)体内外药效评估。

研究结果显示：

1. SIRT1促进M2巨噬细胞极化诱导CHB相关HCC
   转录组和蛋白质组分析发现CHB小鼠肝脏中SIRT1显著上调，伴随M2标记物(ARG1、CD206)升高和M1标记物(NOS2、IL-1β)降低。KEGG分析显示PI3K-Akt和NF-κB通路激活。

2. 仿生纳米颗粒的优化特性
   MNPs-SIRT1-FN粒径约100 nm，药物负载率达6.67%，在pH 5.0-8.0稳定。FN修饰使肝脏靶向效率提升3倍，并促进溶酶体逃逸。

3. 体外抑制M2极化机制
   50 μg/mL MNPs-SIRT1-FN处理使RAW 264.7细胞M2标记物CD206和Arg1表达降低41%，同时抑制PI3K/AKT磷酸化。ELISA显示IL-10分泌减少2倍。

4. 体内治疗效果
   治疗组小鼠肝脏M1/M2比例提高2.3倍，ALT水平下降45%。免疫荧光证实CD206⁺巨噬细胞减少而F4/80⁺CD80⁺细胞增加。

该研究首次证实纳米颗粒递送SIRT1抑制剂可通过重塑肝脏免疫微环境阻断CHB向HCC转化，为肝癌免疫预防提供了创新性治疗靶点。局限性在于尚未验证人类患者适用性，未来需探索与其他免疫疗法的联合应用。