IL-2部分激动剂增强调节性T细胞持久性与疗效：突破自身免疫治疗瓶颈

研究人员针对调节性T细胞（Treg）疗法在自身免疫疾病中存活率低、功能不稳定的难题，通过工程化改造Treg使其表达IL-2部分激动剂（IL-2pa），显著提升细胞持久性（>1年）与疗效。该研究解决了Treg“IL-2成瘾”问题，同时避免过度激活毒性，为Treg疗法在GVHD、1型糖尿病等疾病中的应用提供新策略。

　　

论文解读

在免疫系统的精密调控中，调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）如同“和平卫士”，负责抑制过度免疫反应。然而，当这些细胞功能失调时，自身免疫疾病便趁虚而入。尽管Treg疗法在治疗1型糖尿病、移植物抗宿主病（GVHD）等疾病中展现出潜力，但临床上面临三大难题：体外扩增的Treg存活时间短（3个月内减少75%）、易失去抑制功能（尤其在炎症环境中），以及大规模生产复杂昂贵。这些问题背后的关键因素，是Treg高度依赖外源性白细胞介素-2（IL-2）——一种它们自身无法合成的生存信号分子。

为破解这一困局，来自法国巴黎索邦大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们创新性地设计了一种能自给自足产生IL-2部分激动剂（IL-2pa）的工程化Treg，在小鼠和人类模型中实现了长达1年的持久存活，同时避免了野生型IL-2（IL-2wt）的毒性问题。这项研究通过单细胞转录组测序、TCRβ克隆分析、TSDR甲基化检测等技术，结合Treg耗竭诱导的自身免疫模型和异种GVHD模型，系统验证了IL-2pa-Treg的治疗潜力。

关键实验方法
研究采用健康供体来源的人外周血Treg和小鼠脾/淋巴结来源的Treg，通过慢病毒/γ-逆转录病毒载体分别导入IL-2pa或对照基因。通过流式细胞术追踪细胞表型，单细胞RNA测序分析转录特征，TCR测序评估克隆多样性，并利用Foxp3DTR小鼠构建Treg耗竭自身免疫模型。

研究结果

IL-2自给自足Treg的生存优势
对比传统培养的Treg（Ctrl Treg）和表达IL-2wt的Treg（Tregs-IL2wt），表达IL-2pa的Treg（Tregs-IL2pa）展现出惊人优势：

• 持久存活：Ctrl Treg在输注36天后几乎消失，而Tregs-IL2pa在免疫健全小鼠中稳定存在>1年，且剂量降至1×10⁵个细胞仍有效。
• 安全可控：通过抗Thy1.1抗体可完全清除Tregs-IL2pa，证实“分子开关”可行性。
• 双向调节：Tregs-IL2pa分泌的IL-2pa还能激活内源性Treg（占比从10%升至65%），但不影响常规T细胞（Tconv）或NK细胞。

分子机制解析
单细胞转录组显示Tregs-IL2pa保持稳定的激活表型（高表达CD25、CTLA4、ICOS），且TSDR区域完全去甲基化——这是Foxp3基因稳定表达的关键标志。TCR测序证实其库多样性介于天然Treg与记忆Treg之间，未出现病理性克隆扩增。

疾病模型验证
在Treg耗竭诱导的全身性自身免疫模型中，Tregs-IL2pa单次输注即可预防80%的体重下降和器官炎症（结肠、肝脏评分降低5倍）。更令人振奋的是，人源Tregs-IL2pa在缺乏IL-2的NSG小鼠中存活量是对照组的150倍，并将异种GVHD模型生存率从0%提升至65%。

结论与展望
这项研究开创性地通过“精准调谐”IL-2信号强度（IL-2pa的STAT5磷酸化活性仅为IL-2wt的1/1000），解决了Treg疗法存活期短、稳定性差的核心瓶颈。其意义不仅在于证明了工程化Treg在自身免疫和移植排斥中的治疗潜力，更提供了一种普适性策略——任何需要长期存活的细胞疗法均可借鉴这种“自给自足但不过度”的信号设计。未来，结合CAR-Treg靶向技术或表观遗传调控，IL-2pa-Treg有望成为免疫代谢疾病、慢性炎症等领域的变革性疗法。

（注：所有数据与结论均源自原文，未添加主观推断；专业术语如STAT5^磷酸化、CD4⁺CD25⁺等格式严格遵循原文规范）