NOXA通过激活内质网应激介导的细胞凋亡与ECM降解加剧椎间盘退变的机制研究

青岛大学附属医院团队针对椎间盘退变(IVDD)中内质网应激(ERS)的分子机制展开研究，发现PERK/NOXA/MCL-1信号轴通过促进髓核细胞(NPCs)凋亡和细胞外基质(ECM)降解加剧IVDD。该研究首次揭示NOXA在ERS诱导的IVDD中的关键作用，为靶向NOXA治疗椎间盘退变提供新策略，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

椎间盘退变(IVDD)是导致腰背痛的主要病因，全球约80%人群深受其扰，但现有治疗仅能缓解症状而无法逆转病理进程。这一临床困境的核心在于IVDD的分子机制尚未完全阐明。近年来，内质网应激(ERS)被证实与IVDD进展密切相关——当错误折叠蛋白在内质网堆积时，会触发未折叠蛋白反应(UPR)，但持续应激将导致髓核细胞(NPCs)凋亡和细胞外基质(ECM)降解。然而，ERS如何精确调控这些病理过程仍是未解之谜。青岛大学附属医院马雪晓、韩硕团队在《Cell Death Discovery》发表的研究，首次揭示促凋亡蛋白NOXA是连接ERS与IVDD的关键分子，为开发靶向治疗提供新思路。

研究团队运用生物信息学分析筛选GSE34059等数据库，结合透射电镜验证IVDD患者髓核组织中内质网结构肿胀等ERS特征。通过体外实验（Western blot、qPCR、JC-1线粒体膜电位检测、流式细胞术）和体内大鼠尾椎穿刺模型，采用AAV9介导的基因敲降等技术，系统解析了NOXA的作用机制。

关键研究发现
ERS促进NPCs凋亡和ECM降解
使用毒胡萝卜素(TG)诱导ERS后，NPCs中PERK/elF2α/ATF4通路激活，伴随NOXA表达上调。ERS抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)可逆转TG引起的凋亡标志物BAX/C-CAS3升高和抗凋亡蛋白MCL-1/BCL-2降低，同时挽救MMP3/13介导的ECM降解（胶原II和聚集蛋白聚糖减少）。

NOXA过表达加剧PERK依赖性损伤
构建NOXA过表达载体(OE-NOXA)后，NPCs出现与TG处理相似的凋亡和ECM降解表型。PERK抑制剂GSK2606414能部分逆转这些效应，证实NOXA通过PERK通路发挥作用。

NOXA敲降缓解IVDD病理进程
siRNA敲降NOXA可显著抑制PERK激动剂CCT020312诱导的凋亡，恢复线粒体膜电位。大鼠模型中，AAV9-shNOXA治疗使椎间盘高度指数(DHI)回升55.5%至近正常水平，MRI T2WI信号增强，组织学显示ECM成分ACAN表达恢复。

讨论与意义
该研究创新性提出PERK/NOXA/MCL-1轴是ERS驱动IVDD的核心机制：NOXA通过BH3结构域促使MCL-1转位至线粒体并降解，解除其对凋亡的抑制作用。这一发现不仅填补了ERS与IVDD间的分子连接空白，更启示靶向NOXA的治疗潜力——目前用于肿瘤治疗的BH3模拟剂或可改造为IVDD药物。研究局限性在于未完全阐明NOXA与IRE1/ATF6通路的交互作用，且基因治疗需进一步优化递送效率。未来研究可探索NOXA抑制剂联合ERS调节剂的协同效应，为逆转椎间盘退变提供全新干预策略。