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抑郁症（MDD）危害严重但机制未明，现有疗法有限。研究人员聚焦背侧中缝核（DRN），探究 NLRP3 炎症小体的作用。通过 CUMS 模型发现 DRN 中 NLRP3 表达升高，抑制或敲除 NLRP3 可改善抑郁表型，为抑郁症治疗提供新靶点。
抑郁症作为全球最常见的精神疾病之一，以高患病率、高致残率和高自杀率为特征，严重威胁人类健康。尽管已有研究提出抑郁症与神经炎症、神经营养因子紊乱、单胺类神经递质异常等多种因素相关，但这些理论仍无法完全解释其发病机制，且许多患者对一线抗抑郁药反应不佳，因此探索抑郁症的新型治疗靶点迫在眉睫。NLRP3 炎症小体是一种由 NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和前半胱天冬酶 - 1 前体组成的蛋白质复合物，在细胞应激信号响应中发挥重要作用，其过度激活与多种脑部疾病包括抑郁症密切相关。背侧中缝核（DRN）是大脑中 5 - 羟色胺（5-HT）神经元的主要起源地，与抑郁症等精神疾病密切相关，但 DRN 中的 NLRP3 与抑郁症的关系此前尚未明确。为填补这一研究空白，重庆医科大学的研究人员开展了相关研究，旨在阐明 DRN 中 NLRP3 在抑郁症中的作用，研究成果发表在《Brain Research Bulletin》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建慢性不可预测温和应激（CUMS）小鼠抑郁模型；运用实时定量 PCR（qRT-PCR）检测基因表达水平；通过免疫荧光技术分析 NLRP3 的细胞定位；利用立体定位手术向 DRN 植入导管进行药物微注射，使用 NLRP3 抑制剂 MCC950 处理小鼠；借助重组腺相关病毒（rAAV）在 NLRP3fl/fl小鼠的 DRN 特定细胞（小胶质细胞、神经元）中敲低 NLRP3 表达。
3.1 CUMS 模型诱导小鼠抑郁样行为
通过 4 周 CUMS 处理后，行为学测试显示，与对照组相比，CUMS 组小鼠在旷场试验（OFT）中总移动距离显著增加，蔗糖偏好试验（SPT）中蔗糖偏好率降低，高架十字迷宫试验（EPM）中进入开放臂的频率百分比减少，强迫游泳试验（FST）中不动时间显著增加，提示 CUMS 模型成功诱导了小鼠的抑郁样行为。
3.2 DRN 中 NLRP3 表达增加
qPCR 和免疫荧光结果显示，CUMS 组小鼠 DRN 中 NLRP3 的 mRNA 和蛋白表达均显著高于对照组，且 NLRP3 主要与小胶质细胞和神经元共定位，小胶质细胞和神经元中 NLRP3 的荧光强度和阳性细胞数量均增加，而星形胶质细胞中 NLRP3 表达无明显变化。
3.3 抑制 DRN 中 NLRP3 炎症小体激活产生抗抑郁效应
向 DRN 内微注射 NLRP3 抑制剂 MCC950 后，CUMS 小鼠在悬尾试验（TST）中的不动时间显著减少，表明抑制 NLRP3 炎症小体激活可改善抑郁样行为，且不影响小鼠的运动能力和焦虑样行为。
3.4 敲低 DRN 中 NLRP3 缓解抑郁样行为
在 DRN 中敲低 NLRP3 表达后，CUMS 小鼠的蔗糖偏好率显著提高，FST 不动时间减少，表明敲低 DRN 整体的 NLRP3 可缓解抑郁样行为，且不影响运动和焦虑相关行为。
3.5 敲低小胶质细胞中 NLRP3 缓解抑郁样行为
利用细胞类型特异性启动子驱动的 AAV 病毒在 DRN 小胶质细胞中敲低 NLRP3 后，CUMS 小鼠的蔗糖偏好率提高，FST 不动时间减少，提示小胶质细胞中的 NLRP3 在抑郁样行为中起重要作用。
3.6 敲低神经元中 NLRP3 改善抑郁样行为
在 DRN 神经元中敲低 NLRP3 后，CUMS 小鼠的蔗糖偏好率和总液体消耗量增加，FST 不动时间减少，表明神经元中的 NLRP3 也参与了抑郁样行为的调控。
3.7 DRN 中 NLRP3 炎症小体通路参与抑郁样行为
qPCR 结果显示，CUMS 组小鼠 DRN 中 NLRP3 炎症小体通路的上游分子 Tnfrsf1b、IL1R、TLR4、P2X7R 及下游分子 IL-1β 的 mRNA 表达水平均显著高于对照组，提示 NLRP3 炎症小体通路在抑郁症中被激活。
研究结论与讨论：本研究发现，在 CUMS 诱导的抑郁模型小鼠中，DRN 中的 NLRP3 表达显著增加，且主要定位于小胶质细胞和神经元。抑制或敲低 DRN 中的 NLRP3 可显著改善小鼠的抑郁样行为，表明 DRN 中的 NLRP3 在抑郁症中起关键调控作用。机制上，NLRP3 炎症小体通路的激活可能通过介导炎症反应和细胞焦亡参与抑郁症的发生发展。该研究首次明确了 DRN 中 NLRP3 与抑郁症的直接关联，为抑郁症的发病机制提供了新视角，并提示靶向 DRN 中的 NLRP3 可能是一种极具潜力的抑郁症治疗策略。尽管研究未探讨 5-HT 等神经递质的变化及炎症小体通路调控抑郁的具体机制，但仍为后续研究奠定了基础，为抑郁症的治疗开辟了新方向。
