玉米赤霉烯酮通过组蛋白修饰和miRNA调控p53信号通路诱导HEK-293细胞内质网应激凋亡的机制研究

本研究针对玉米赤霉烯酮（ZEA）的肾毒性机制，通过分析HEK-293细胞中内质网应激（ER stress）、组蛋白修饰（H3K4me3/H3K9me3等）及miRNA-p53通路的变化，揭示ZEA在10-50 μM浓度下通过上调Bcl-2/CASP3/CASP9/p53诱导凋亡，显著降低全局组蛋白修饰水平，并特异性改变ATF4/CHOP等基因的H3K27me3/H3K9ac修饰。该研究为阐明ZEA的表观遗传毒性提供了新证据。

　　

随着全球气候变化和环境污染加剧，粮食作物中霉菌毒素污染风险显著增加。玉米赤霉烯酮（Zearalenone, ZEA）作为镰刀菌产生的类雌激素霉菌毒素，不仅导致动物繁殖障碍，更可能通过污染谷物威胁人类健康。尽管已有研究报道ZEA的肝肾毒性，但其分子机制尤其是表观遗传调控层面仍存在大量空白。针对这一科学问题，伊斯坦布尔大学的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表论文，系统揭示了ZEA通过组蛋白修饰和miRNA介导的p53信号通路诱导肾细胞凋亡的分子机制。

研究采用MTT法测定细胞活性，通过Annexin V/PI双染和qPCR分析凋亡及ER应激相关基因表达，结合Western blot检测组蛋白修饰水平，并运用染色质免疫沉淀（ChIP）技术解析特定基因的组蛋白修饰变化，最后通过miRNA芯片筛选差异表达分子。

【Effects of ZEA on cell viability】
HEK-293细胞暴露于7.81-250 μM ZEA 24小时后，IC₅₀值为96.06 μM，250 μM处理使细胞存活率下降84.49%。

【Apoptosis and ER stress】
10/50 μM ZEA使细胞凋亡率分别提升至12.4%和16.1%（对照组3.8%），伴随Bcl-2、CASP3、CASP9和p53基因显著上调。ER应激标志物GRP78、PERK、ATF4等表达异常，提示未折叠蛋白反应（UPR）激活。

【Epigenetic modifications】
50 μM ZEA显著降低全局组蛋白H3K4me3/H3K9me3/H3K27me3/H3K9ac修饰水平。ChIP分析显示ATF4、CHOP、Bcl-2和p53基因位点的H3K27me3/H3K9ac修饰发生特异性改变，而SETD8/Suv39h1等表观遗传调控酶表达异常。

【miRNA regulation】
miRNA芯片检测发现多个癌症相关miRNA表达显著下调，可能通过p53信号通路参与ZEA毒性调控。

该研究首次系统阐明ZEA通过三重机制诱导肾细胞毒性：直接激活ER应激-凋亡通路、改变全局及基因特异性组蛋白修饰、干扰miRNA调控网络。特别是发现H3K27me3在ATF4/CHOP基因的动态修饰模式，为理解环境毒素的表观遗传毒性提供了新视角。研究成果不仅为ZEA的食品安全风险评估提供理论依据，更为开发针对霉菌毒素相关肾损伤的干预策略指明了潜在靶点。