阿扑吗啡对雌性大鼠节奏交配行为的影响及 D?受体拮抗剂依替必利的干预作用：多巴胺调控性行为的神经机制研究

为探究多巴胺对雌性大鼠性动机与交配行为的调控机制，研究人员以卵巢切除并激素预处理的雌性大鼠为模型，分析阿扑吗啡（D?/D?受体激动剂）对无接触伴侣偏好和节奏交配行为的影响。发现阿扑吗啡通过 D?受体干扰交配行为，而 D?受体无此作用，为女性性功能障碍（FSD）研究提供新方向。

　　

论文解读

在人类健康领域，女性性功能障碍（FSD）是一个困扰众多女性的重要问题，高达 65% 的女性存在性功能相关困扰，然而其背后的神经生物学机制却知之甚少，这导致针对性的有效治疗手段匮乏。在动物研究中，雌性大鼠的性行为研究曾长期聚焦于 lordosis（脊柱前凸反应）这一被动行为指标，却忽视了其主动调控交配节奏的能力。直到研究发现，雌性大鼠在交配过程中会通过 “接近 - 退缩” 的节奏交配行为（paced mating behavior）主动控制性刺激的时间和强度，这一行为模式需要感觉输入与性动机的精准整合，为探索性动机的神经机制提供了关键模型。

多巴胺作为中枢神经系统的重要神经递质，早已被证实与雌性大鼠的性动机和生殖器 arousal（唤起）密切相关。例如，在交配前后，雌性大鼠的伏隔核（NAcc）、纹状体和视前区内侧（mPOA）等脑区的多巴胺水平会显著升高。然而，多巴胺受体亚型（D?和 D?）在其中的具体作用却存在争议：D?激活被认为可能促进性动机，而 D?激活则可能与终止交配行为有关。阿扑吗啡（apomorphine）作为一种兼具 D?和 D?受体激动作用的药物，其对雌性大鼠性行为的影响在不同研究中呈现出矛盾结果，尤其是在无接触伴侣偏好测试（评估无交配刺激时的性动机）与节奏交配测试（评估交配过程中的行为响应）中的差异尚不明确。

为了破解这些谜团，美国卡尔顿学院（Carleton College）的研究团队开展了系列实验，相关成果发表在《Hormones and Behavior》。研究旨在明确阿扑吗啡对雌性大鼠性动机和交配行为的具体影响，以及 D?和 D?受体在其中的介导作用，为揭示多巴胺调控性行为的神经机制提供关键证据，并为 FSD 的治疗靶点开发提供理论依据。

主要技术方法

研究采用卵巢切除并经雌二醇苯甲酸酯（EB）和孕酮（P）预处理的性经验雌性 Long–Evans 大鼠作为模型，通过以下核心技术开展研究：

1. 无接触伴侣偏好测试：利用三隔间装置，通过钢丝网分隔防止物理接触，记录大鼠在雄性和雌性刺激鼠所在隔间的停留时间和访问次数，评估无交配刺激时的性动机。
2. 节奏交配行为测试：紧接着伴侣偏好测试后进行，移除钢丝网并更换雄性刺激鼠，记录大鼠在交配过程中的接触返回潜伏期、退出频率、与雄性相处时间、插入间隔时间、主动求偶行为（如跳跃、摆耳）和拒绝行为等，量化交配行为响应。
3. 药物干预实验：系统性给予阿扑吗啡（80 μg/kg）或其溶剂，以及 D?受体拮抗剂依替必利（eticlopride，25 μg/kg）或 D?受体拮抗剂 SCH 23390（25 μg/kg）进行预处理，通过对比不同药物组合下的行为差异，解析受体介导机制。
4. 统计分析：运用 IBM SPSS Statistics 软件进行重复测量方差分析（ANOVA）、独立样本 t 检验等，评估药物处理对各项行为指标的影响，效应量通过 Cohen's d 和 η2_p估计。

研究结果

3.1 阿扑吗啡对雌性大鼠性行为的影响

• 伴侣偏好测试：阿扑吗啡处理组与溶剂组大鼠在雄性刺激鼠处的停留时间无显著差异，但阿扑吗啡组对雄性和雌性刺激鼠的访问次数均减少，提示其可能不影响性动机的方向，但降低了探索活动水平。
• 节奏交配行为测试：与溶剂组相比，阿扑吗啡组大鼠在接受爬跨、插入和射精刺激后的接触返回潜伏期显著延长，爬跨和插入后的退出频率显著增加，与雄性相处时间减少，插入间隔延长，每分钟主动求偶行为次数降低，而测试总时长延长。这表明阿扑吗啡显著干扰了交配过程中的行为节奏和主动性。

3.2 依替必利预处理对阿扑吗啡效应的影响

• 伴侣偏好测试：依替必利预处理不影响大鼠对雄性刺激鼠的偏好，与溶剂预处理组相比，停留时间和访问次数无显著差异。
• 节奏交配行为测试：与溶剂→阿扑吗啡组相比，依替必利→阿扑吗啡组大鼠的插入接触返回潜伏期缩短，爬跨后的退出频率降低，与雄性相处时间增加，插入间隔缩短，每分钟求偶行为次数增多，测试时长缩短。这表明依替必利通过拮抗 D?受体，显著逆转了阿扑吗啡对交配行为的干扰作用。

3.3 SCH 23390 预处理对阿扑吗啡效应的影响

• 伴侣偏好测试：SCH 23390 预处理同样不影响大鼠的伴侣偏好，各组在雄性刺激鼠处的停留时间和访问次数无显著差异。
• 节奏交配行为测试：SCH 23390→阿扑吗啡组与溶剂→阿扑吗啡组在各项行为指标上均无显著差异，提示 D?受体拮抗剂无法逆转阿扑吗啡的效应，表明阿扑吗啡的作用主要通过 D?受体介导。

研究结论与讨论

本研究揭示了阿扑吗啡对雌性大鼠性行为的双重影响：在无交配刺激的伴侣偏好测试中，其对性动机无显著影响；而在节奏交配测试中，通过激活 D?受体，显著延长接触返回潜伏期、增加退出频率、减少求偶行为，从而干扰交配行为的正常节奏。这一差异表明，多巴胺调控的核心并非性动机本身，而是对交配过程中感觉刺激的行为响应，可能与阿扑吗啡诱导的生殖器血管充血（vasocongestion）改变了刺激的 Reward/aversion 平衡有关 —— 过度充血可能使性刺激呈现更强的厌恶属性，导致大鼠主动退缩。

研究同时证实，D?受体拮抗剂依替必利可特异性逆转阿扑吗啡的效应，而 D?受体拮抗剂 SCH 23390 无此作用，明确了 D?受体在其中的关键介导作用。这与多巴胺受体亚型的功能分化理论一致：在激素预处理（EB/P）的雌性大鼠中，D?激活可能促进主动求偶行为，而 D?激活则倾向于抑制交配持续性。值得注意的是，阿扑吗啡的效应具有剂量依赖性和脑区特异性，本研究采用的 80 μg/kg 剂量足以诱导生殖器血管充血，却未显著影响运动能力，排除了运动抑制对交配行为的干扰。

这些发现为理解多巴胺在雌性性行为中的作用提供了新视角：多巴胺通过 D?受体调控交配过程中的感觉 - 运动整合，而非单纯影响性动机。这不仅深化了对雌性大鼠性行为神经机制的认识，更为女性性功能障碍的治疗提供了潜在靶点 —— 靶向 D?受体可能成为调节交配行为异常的新策略。未来研究可进一步探索阿扑吗啡在特定脑区（如 mPOA）的作用路径，以及不同激素状态下多巴胺受体亚型的动态变化，为临床干预提供更精准的理论支持。