心肌细胞CCDC25感知NET DNA通过激活自噬流促进阿霉素心脏毒性的机制研究

来自Nie等的研究人员发现，阿霉素诱导的心肌损伤与中性粒细胞胞外诱捕网（NET）DNA的释放密切相关。该研究揭示心肌细胞膜蛋白CCDC25通过识别NET DNA，激活活性氧（ROS）生成和自噬流，最终导致心脏功能障碍。靶向CCDC25在淋巴瘤和乳腺癌模型中展现出心脏保护作用且不影响阿霉素抗肿瘤效果，为临床联合治疗提供新策略。

　　 阿霉素(Doxorubicin)作为蒽环类药物的心脏毒性严重限制了其临床应用。最新研究表明，胞外DNA感知通路异常激活是关键机制，但具体作用尚未阐明。有趣的是，在经历蒽环类药物治疗后出现心脏毒性的淋巴瘤患者血液中，中性粒细胞胞外诱捕网(NET)DNA水平显著升高。

通过小鼠模型和人源心肌切片实验证实，阿霉素通过高迁移率族蛋白B1(HMGB1)依赖性途径诱导心脏NET形成，进而促进心脏重构和功能障碍。机制上，心肌细胞跨膜蛋白CCDC25像"分子天线"般精准捕捉胞外NET DNA信号，这种对话触发双重打击：一方面激活活性氧(ROS)风暴，另一方面开启自噬流(autophagic flux)开关，最终导致心脏功能受损。

最具临床价值的是，靶向干预CCDC25不仅显著减轻蒽环类药物心脏毒性，更在淋巴瘤和乳腺癌模型中与阿霉素产生协同抗肿瘤效应。这项研究首次揭示NET-CCDC25轴在心脏毒性中的核心作用，为开发兼具心脏保护和肿瘤治疗双重功效的联合方案提供了全新靶点。