角质细胞特异性ATRAP缺失通过激活皮肤肾素-血管紧张素系统加剧血管紧张素II依赖性高血压

本研究针对高血压治疗中皮肤肾素-血管紧张素系统（RAS）的调控机制展开探索。研究人员通过分析人类皮肤样本及构建角质细胞特异性ATRAP（血管紧张素II 1型受体相关蛋白）敲除小鼠模型，发现皮肤ATRAP表达与血压呈负相关，且角质细胞ATRAP缺失会通过激活皮肤RAS加剧血管紧张素II（Ang II）诱导的高血压，该效应可被AT1R（血管紧张素II 1型受体）阻断剂逆转。这项研究揭示了皮肤RAS在血压调控中的关键作用，为高血压治疗提供了新靶点。

　　

高血压是全球心血管疾病的主要可调控风险因素，但近半数患者未能达到目标血压水平，亟需新的治疗策略。近年来，皮肤作为血压调控的新角色受到关注，其机制涉及"皮肤钠积累"和"皮肤血管收缩"两种假说，但分子机制尚不明确。与此同时，皮肤虽表达肾素-血管紧张素系统（RAS）的全部组分，但其在血压调控中的作用从未被阐明。

横滨市大学研究生院医学研究科等机构的研究人员Shinya Taguchi、Kengo Azushima等开展了一项创新性研究，首次揭示了皮肤RAS在血压调控中的关键作用。他们发现角质细胞特异性ATRAP缺失会通过激活皮肤RAS加剧Ang II依赖性高血压，这一发现为高血压治疗提供了新的干预靶点。相关研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：1）人类皮肤样本队列分析（58例接受直肠癌手术患者）；2）角质细胞特异性ATRAP和AT1R基因敲除小鼠模型构建；3）血管紧张素II诱导的高血压模型；4）无创血压测量和放射遥测技术；5）代谢笼实验分析水盐代谢；6）皮肤血流和经表皮水分流失（TEWL）测定；7）实时定量PCR和蛋白质印迹分析组织RAS组分表达。

皮肤ATRAP表达与人类血压水平呈负相关
研究人员首先在58例人类皮肤样本中发现，ATRAP（而非AT1R）mRNA表达与收缩压呈显著负相关。这一现象在未服用降压药的患者亚组中同样存在，提示皮肤ATRAP可能是血压调控的关键因素。

角质细胞特异性ATRAP缺失加剧Ang II诱导的高血压
通过构建角质细胞特异性ATRAP敲除（KO）小鼠，研究人员发现Ang II诱导的血压升高在KO小鼠中显著加剧。放射遥测监测显示，KO小鼠的24小时收缩压、舒张压和平均血压增幅均大于对照组。伴随血压升高，KO小鼠还表现出更显著的心脏肥厚指标（Nppb和Acta1基因表达增加）。

皮肤组织RAS激活是高血压加剧的关键机制
Ang II灌注的KO小鼠表现出皮肤特异性RAS激活：皮肤中血管紧张素原（Agt）和AT1R（Agtr1a）基因表达增加，血管紧张素原蛋白和Ang II水平升高。免疫组化显示血管紧张素原主要定位于角质细胞，且表皮样本的蛋白质印迹证实了这一发现。值得注意的是，这种皮肤RAS激活具有组织特异性，其他组织（肾脏、心脏、肝脏）的RAS组分未见类似变化。

AT1R是皮肤RAS激活的必要介质
当研究人员构建角质细胞特异性ATRAP/AT1R双敲除（DKO）小鼠后，发现KO小鼠中观察到的Ang II诱导高血压加剧和皮肤血管紧张素原过量现象完全消失。同样，AT1R阻断剂（ARB）治疗也能消除这些差异，证实皮肤RAS激活是通过Ang II-AT1R轴介导的。

皮肤血管收缩而非钠积累是血压升高的主要机制
通过系统分析，研究人员排除了血浆容量、肾功能和皮肤钠积累的差异。代谢笼实验显示，Ang II灌注的KO小鼠尿量/水摄入比增加，同时经表皮水分流失（TEWL）减少，提示皮肤水分流失减少。进一步实验证实KO小鼠皮肤血流减少，且这些差异在体温升高诱导的皮肤血管舒张后消失，表明皮肤血管收缩是血压升高的主要原因。

这项研究首次明确了皮肤RAS在血压调控中的关键作用，揭示了角质细胞ATRAP通过抑制皮肤AT1R信号通路来调节血压的新机制。研究发现，角质细胞特异性ATRAP缺失会激活皮肤RAS，导致局部Ang II水平升高，进而通过增强皮肤血管收缩加剧高血压。这一发现不仅为"皮肤血管收缩"假说提供了分子机制解释，也为高血压治疗提供了新的干预靶点。

研究的创新性在于：1）首次将皮肤RAS活动与人类血压水平相关联；2）明确了角质细胞是皮肤RAS调控的关键细胞类型；3）揭示了ATRAP-AT1R轴在皮肤血压调控中的特异性作用；4）阐明了皮肤血管收缩而非钠积累是血压升高的主要机制。这些发现为开发针对皮肤RAS的高血压治疗策略奠定了理论基础，对改善当前近半数患者血压控制不佳的临床困境具有重要意义。

值得注意的是，该研究也存在一些局限性，如未评估其他器官血流变化、血压与皮肤参数在不同小鼠中测量等。未来研究可在其他高血压模型（如5/6肾切除模型）中进一步验证这些发现，并通过更大规模的人类队列研究明确皮肤RAS活动与血压的纵向关联。