镍(II)配合物通过激活线粒体凋亡通路诱导肺癌与乳腺癌细胞死亡的作用机制研究

本研究针对铂类抗癌药物副作用大等问题，设计合成4种新型镍(II)-甲酰色酮缩氨基硫脲配合物。通过光谱学表征证实其与DNA/BSA的静电结合模式，发现复合物2、3能通过ROS-MMP通路激活caspase 9/3，下调BCL-2，在A549和MDA-MB-231细胞中展现优于顺铂的凋亡诱导能力，为开发新型镍基抗癌药物提供理论依据。

　　

癌症治疗领域长期面临铂类药物毒副作用大的挑战。作为铂的替代选择，镍元素因其在生物酶中的重要作用和丰富的配位化学特性备受关注。然而，如何设计兼具高效性和低毒性的镍基抗癌药物仍是未解难题。近期，Bharathiar大学的研究团队在《Inorganic and Nuclear Chemistry Letters》发表突破性成果，他们巧妙地将具有广谱生物活性的3-甲酰色酮与氨基硫脲结构结合，成功开发出能特异性激活癌细胞凋亡通路的新型镍(II)配合物。

研究采用红外光谱、核磁共振、质谱等技术表征了4种配合物结构，通过紫外-荧光滴定研究其与CT-DNA/BSA相互作用，并选用A549肺癌和MDA-MB-231乳腺癌细胞模型进行抗肿瘤评价。关键发现包括：配合物2、3能直接切割pBR322 DNA；在细胞实验中，它们通过升高ROS水平、降低线粒体膜电位(MMP)，激活caspase级联反应，同时下调抗凋亡蛋白BCL-2的表达，最终引发PARP蛋白切割。特别值得注意的是，这两种配合物的抗癌效果显著优于临床常用药物顺铂。

【主要技术方法】
研究团队以[NiCl₂(PPh₃)₂]为起始原料，在氯仿-乙醇体系中与3-甲酰色酮缩氨基硫脲配体(HL¹-HL⁴)配位合成目标配合物。通过FT-IR验证配位键形成，¹H/¹³C NMR和ESI-MS确定分子结构。采用紫外光谱滴定法测定DNA结合常数，荧光猝灭实验分析BSA相互作用。体外抗肿瘤实验选用A549和MDA-MB-231细胞系，通过MTT法检测细胞活力，JC-1染色评估MMP变化，DCFH-DA探针检测ROS水平，Western blot分析caspase 3/9及PARP蛋白表达。

【研究结果】

1. 配合物表征：所有配合物中配体均以三齿ONS方式配位，形成五/六元螯合环，镍离子介导乙氧基插入色酮C1位。

2. DNA/蛋白相互作用：紫外滴定显示配合物与CT-DNA结合常数为10⁴ M^-1量级，荧光猝灭证实其通过静态机制与BSA结合。

3. 抗癌机制：

• 复合物2、3对两种癌细胞的IC₅₀值显著低于顺铂
• JC-1染色显示MMP下降≥60%
• ROS水平升高2.5倍以上
• Western blot检测到cleaved caspase 3/9及PARP片段
• qPCR显示BCL-2 mRNA表达下调

【结论与意义】
该研究首次系统阐明了镍(II)-甲酰色酮配合物通过线粒体途径诱导癌细胞凋亡的分子机制。特别值得关注的是，配合物2、3能同时靶向多个凋亡关键节点：既通过ROS-MMP轴激活上游caspase 9，又直接活化下游效应蛋白caspase 3，还能解除BCL-2的凋亡抑制，形成多靶点协同作用。这种"三位一体"的作用模式使其抗癌效力超越单靶点药物顺铂，为克服肿瘤耐药性提供新思路。从转化医学角度看，这类配合物无需外源激活剂即可切割DNA的特性，也大大提高了临床应用可行性。研究由A. Shanmugapriya、P. Prabha等学者共同完成，获得印度医学研究委员会等基金支持，为开发新一代镍基抗癌药物奠定了重要理论基础。