雄激素受体PROTAC降解剂ARV-110改善多囊卵巢综合征小鼠模型的代谢并发症

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)中雄激素受体(AR)信号通路异常导致的代谢并发症，首次探索了PROTAC技术开发的AR降解剂ARV-110的治疗潜力。通过12周动物实验发现，低剂量(1 mg/kg/day)ARV-110可显著改善胰岛素抵抗(IR)、脂肪组织功能障碍等代谢异常，而高剂量(10 mg/kg/day)则出现肝肾毒性。该研究为PCOS代谢并发症治疗提供了新型靶向降解策略，发表于《Endocrinology》。

　　

多囊卵巢综合征(PCOS)作为育龄女性最常见的内分泌疾病，困扰着全球5%-20%的女性群体。其典型特征包括高雄激素血症(HA)、排卵障碍和卵巢多囊样改变，但最令临床棘手的却是伴随的代谢并发症——肥胖、胰岛素抵抗(IR)和血脂异常等。传统抗雄激素药物虽能改善HA，但因严重肝毒性被国际指南严格限制使用范围。这种治疗困境背后，是医学界对雄激素受体(AR)信号通路精准调控的迫切需求。

密西西比大学医学中心的研究团队在《Endocrinology》发表突破性研究，首次将蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术应用于PCOS治疗。他们采用临床前候选药物ARV-110——一种可口服的AR特异性降解剂，在经典的二氢睾酮(DHT)诱导的PCOS小鼠模型中，系统评估了不同剂量(1 mg/kg/day低剂量和10 mg/kg/day高剂量)对代谢参数的影响。通过12周实验发现，ARV-110能剂量依赖性地下调白色脂肪组织(WAT)、肝脏等多器官的AR蛋白水平，显著改善体重增加、脂肪堆积、糖代谢异常等HA相关代谢紊乱。尤为重要的是，研究揭示了剂量安全窗的存在：低剂量在保持疗效的同时基本避免肝肾毒性，而高剂量则导致肝酶(ALT/AST)升高和肝肿大等不良反应。

研究主要采用以下关键技术：1) 建立DHT诱导的PCOS小鼠模型；2) 通过EchoMRI系统进行体成分动态监测；3) 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估糖代谢；4) 蛋白质印迹分析多组织AR表达；5) 基于质谱的肝脏蛋白质组学分析；6) 自动化图像分析脂肪细胞形态和肝脏病理。

研究结果方面：

1. 模型验证与AR调控：DHT处理成功诱导PCOS表型，使血清抗苗勒管激素(AMH)升高2倍。ARV-110处理使脂肪、肾脏等组织的AR蛋白降低40-84%，且不受"钩效应"影响。

2. 代谢改善：低剂量ARV-110使DHT小鼠体重增长减少35%，内脏脂肪质量下降40%，并显著改善OGTT曲线下面积(AUC)。值得注意的是，皮下脂肪呈现独特的"剂量反向效应"——低剂量加重而高剂量缓解脂肪细胞肥大。

3. 肾脏保护：低剂量使尿白蛋白/肌酐比值(UACR)恢复正常，但高剂量反而使肾损伤分子1(KIM-1)升高2.5倍，呈现"剂量依赖性肾毒性转换"。

4. 肝脏毒性机制：蛋白质组学揭示高剂量导致肝脏41.8%的蛋白表达改变，涉及胆固醇合成、氧化磷酸化等通路紊乱。IPA分析显示肝肿大、脂肪变性和谷胱甘肽耗竭等毒性特征。

该研究的核心结论在于：首次证明AR PROTAC降解剂能有效改善PCOS代谢并发症，但治疗窗口较窄——1 mg/kg/day低剂量在保持代谢获益的同时基本避免肝肾毒性，而10 mg/kg/day高剂量则产生显著毒副作用。这一发现为PCOS治疗提供了新思路：通过精准调控AR蛋白降解而非单纯受体阻断，可能突破传统抗雄激素的肝毒性限制。

讨论部分强调了三重意义：1) 为HA相关代谢异常提供了新型靶向治疗策略；2) 揭示了不同脂肪 depot对AR调控的异质性响应；3) 通过蛋白质组学阐明了剂量依赖性毒性的分子机制。研究者特别指出，ARV-110破坏脂肪质量-瘦素正相关性的现象(r值从0.837降至0.299)，暗示PROTAC可能通过非经典途径影响脂肪组织功能。这些发现不仅推动PCOS治疗发展，也为PROTAC技术在代谢疾病中的应用提供了重要范式。