含二苯甲醇单元的BINOL衍生硫醚催化剂的设计合成及其在不对称溴内酯化反应中的应用研究

本研究针对不对称卤内酯化反应中高立体选择性催化剂的开发难题，设计合成了一种新型含二苯甲醇单元的BINOL衍生硫醚催化剂(S)-6。研究人员通过系统考察催化剂的构效关系，发现该催化剂在4-戊烯酸衍生物的不对称溴内酯化反应中表现出卓越的催化性能，能以>20:1 dr和高达97% ee的选择性制备具有γ-季碳中心的γ-丁内酯类化合物。该研究为手性内酯化合物的高效合成提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，构建含季碳中心的手性化合物一直是个重要挑战。γ-丁内酯(γ-butyrolactone)作为一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中。传统的卤内酯化(halolactonization)反应虽然能构建这类结构，但如何实现高立体选择性控制始终是困扰研究人员的难题。尽管已有一些BINOL衍生的双功能硫醚催化剂被开发出来，但其立体控制效果仍有提升空间。

针对这一科学问题，研究人员设计合成了一种新型BINOL衍生硫醚催化剂(S)-6，其创新性地引入了二苯甲醇(diphenylmethanol)结构单元。通过系统的合成路线优化，该催化剂可从已知化合物(R)-7出发，经锂化、酯化等关键步骤高效制备。在催化性能测试中，研究人员选取4-戊烯酸衍生物2a作为模型底物，对比考察了(S)-6与前期开发的催化剂(S)-1系列的催化效果。

研究结果显示，含二苯甲醇单元的(S)-6展现出显著优势。在去对称溴内酯化(desymmetrizing bromolactonization)反应中，能以99%收率和>20:1 dr、97% ee的选择性获得γ-丁内酯产物3a。这一立体选择性水平明显优于简单双功能硫醚催化剂(S)-1a(85% ee)和优化后的(S)-1b(93% ee)、(S)-1c(89% ee)。为阐明催化机制，研究人员还设计了一系列对照实验，通过制备酚羟基保护的(S)-13、二苯甲烷结构的(S)-14和醇羟基保护的(S)-15等衍生物，系统考察了各官能团的作用。

在底物适用范围研究中，(S)-6表现出优异的普适性。无论是带有给电子基还是吸电子基的芳基取代底物，都能以>90% ee的高选择性获得目标产物。特别值得关注的是，在α,α-二烯丙基羧酸4a的去对称溴内酯化反应中，(S)-6催化得到的α-季碳γ-丁内酯5a具有>20:1 dr和93% ee的立体选择性，这为构建含全碳季碳中心的手性分子提供了有效途径。

该研究的主要技术方法包括：1)多步有机合成法构建BINOL衍生硫醚催化剂；2)核磁共振(NMR)和高效液相色谱(HPLC)表征化合物结构；3)不对称催化反应条件筛选与优化；4)手性色谱分析测定产物对映体过量值(ee值)。

在结果与讨论部分，研究人员得出以下重要结论：

1. 催化剂设计方面：证实酚羟基对立体控制至关重要，其保护衍生物(S)-13仅能获得5% ee；而二苯甲醇单元的醇羟基影响较小，(S)-14仍能保持96% ee的高选择性。
2. 底物适用范围：成功将反应拓展至萘基(5e,92% ee)和噻吩基(5f,94% ee)等杂环取代底物，证实催化体系的广泛适用性。
3. 性能比较：在所有测试反应中，(S)-6的立体选择性均优于先前报道的(S)-1系列催化剂。

这项发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上的研究具有多重意义：首先，开发的新型催化剂(S)-6为高立体选择性构建γ-丁内酯骨架提供了有力工具；其次，通过系统的构效关系研究，深化了对BINOL衍生硫醚催化剂作用机制的理解；最后，该催化体系在合成含季碳中心的手性分子方面展现出独特优势，为相关生物活性分子的制备开辟了新途径。这些发现不仅丰富了不对称催化反应的工具箱，也为后续设计更高效的有机催化剂提供了重要参考。