FGFR4通过CXCL10-CXCR3轴促进结肠癌中癌症相关成纤维细胞活化的机制研究及治疗策略探索

本研究针对结肠癌微环境中癌症相关成纤维细胞(CAF)活化的调控机制，揭示了FGFR4通过TLR3-IRF-IFNβ信号通路上调CXCL10分泌，进而通过CXCL10-CXCR3轴驱动CAF分化和功能激活的重要机制。双靶向抑制FGFR4和CXCR3可显著抑制肿瘤生长并重塑免疫微环境，为基质主导型肿瘤提供了新的联合治疗策略。

　　

在肿瘤生物学领域，肿瘤微环境(TME)的复杂调控网络一直是研究热点。癌症相关成纤维细胞(CAF)作为TME的核心组分，通过分泌细胞因子和重塑细胞外基质促进肿瘤进展，但其激活机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族成员FGFR4在多种癌症中异常表达，但其对CAF的调控作用仍存在知识空白。韩国全南大学医学院Sang-Hee Cho团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，系统揭示了FGFR4通过CXCL10-CXCR3轴激活CAF的新机制，为靶向肿瘤-间质交互提供了理论依据。

研究采用RNA测序(RNA-seq)、条件培养基(CM)处理、Transwell实验、胶原收缩实验等技术，结合137例临床样本分析和BALB/c小鼠皮下移植瘤模型。通过生物信息学分析发现FGFR4过表达显著上调干扰素通路基因，ELISA证实其促进CXCL10分泌；免疫荧光和Western blot显示CXCL10通过CXCR3受体增强α-SMA和波形蛋白表达；临床样本验证FGFR4与CAF标志物呈正相关；动物实验证明FGFR4抑制剂BLU9931联合CXCR3抑制剂AMG487可协同抑制肿瘤生长。

FGFR4促进肿瘤生长和CAF分化/激活
皮下移植实验显示，过表达FGFR4的CT-26细胞显著增加肿瘤体积和重量，免疫组化显示α-SMA⁺ CAF浸润增加。分离的CAF中α-SMA、FAP、PDGFRβ表达升高，且表现出更强的侵袭性和收缩能力。

FGFR4通过分泌组诱导CAF活化
条件培养基实验证实FGFR4过表达细胞的分泌组可诱导NIH/3T3成纤维细胞分化为CAF，增强其迁移、侵袭和胶原收缩功能，提示FGFR4通过旁分泌机制调控CAF。

转录组分析揭示干扰素通路激活
RNA-seq发现FGFR4上调96个基因，Reactome分析显示干扰素信号通路显著富集。关键分子IFNβ和CXCL10表达增加，TBK1-IRF3-STAT1磷酸化水平升高，形成TLR3-TBK-IRF-IFNβ-CXCL10级联反应。

CXCL10-CXCR3轴驱动CAF分化
重组CXCL10蛋白处理增强成纤维细胞收缩和迁移，而CXCL10中和抗体或CXCR3抑制剂AMG487可逆转CAF标志物表达。临床样本中CXCL10与α-SMA、FAP表达呈正相关，证实该轴在人体组织的病理关联。

双靶向治疗的抗肿瘤效应
体内实验显示BLU9931与AMG487联用显著抑制肿瘤生长，Western blot显示CAF标志物α-SMA下调，免疫组化证实CD8⁺ T细胞浸润增加而CD206⁺巨噬细胞减少，提示免疫微环境重塑。

该研究首次阐明FGFR4-TLR3-IRF-IFNβ-CXCL10-CXCR3信号轴在CAF活化中的核心作用，突破性地提出双靶向策略：抑制FGFR4阻断肿瘤细胞源头信号，同时通过CXCR3抑制剂切断CAF响应通路。这种"双管齐下"的方式为克服基质介导的治疗抵抗提供了新思路，尤其对FGFR4高表达的结肠癌具有重要临床转化价值。研究还揭示CXCL10在TME中的双重角色——既招募抗肿瘤淋巴细胞，又促进CAF活化，提示时空特异性靶向策略的必要性。未来研究可进一步探索该通路在其他实体瘤中的普适性，并优化CXCR3抑制剂的靶向递送以降低免疫副作用。