IL-21/IL-21R信号轴通过STAT3通路调控异丙肾上腺素诱导的心肌重构：机制与治疗潜力

心脏重构是心力衰竭发展的关键病理过程，但免疫调控机制尚未完全阐明。南开大学团队聚焦IL-21/IL-21R信号通路，发现异丙肾上腺素(ISO)可显著上调心肌IL-21/IL-21R表达，通过STAT3通路直接促进心肌细胞肥大和凋亡，同时增强CD4+IFN-γ+ Th1细胞与心脏成纤维细胞(CFBs)的黏附作用加剧纤维化。该研究为心衰治疗提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

心脏疾病是全球首要死因，其中心力衰竭（HF）患者超过2600万。心肌重构表现为心肌肥大和纤维化，是HF发展的核心环节。尽管已知神经激素激活和炎症反应参与其中，但免疫细胞如何精确调控这一过程仍是未解之谜。近年来，白细胞介素-21（IL-21）作为CD4⁺T细胞分泌的多效性细胞因子，在自身免疫病和肿瘤中作用明确，但其在心脏疾病中的角色争议不断——既有研究提示IL-21可能促进心肌梗死后左室重构，也有证据显示其抑制可加速伤口愈合。这种矛盾性促使南开大学研究团队深入探索IL-21/IL-21受体（IL-21R）信号在压力负荷性心肌损伤中的精确作用机制。

研究人员采用异丙肾上腺素（ISO）皮下注射建立小鼠心肌肥大模型，通过基因敲除、细胞共培养和多组学分析等手段，系统阐明了IL-21/IL-21R通过双重机制加剧心脏损伤：一方面直接激活心肌细胞STAT3信号通路诱发肥大和凋亡，另一方面促进Th1细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）从而增强其与心脏成纤维细胞的黏附作用，最终导致不可逆的心肌重构。该成果发表于《Scientific Reports》，为靶向免疫调节治疗心衰提供了理论依据。

关键技术包括：1）建立ISO诱导的小鼠心肌肥大模型；2）利用IL-21R基因敲除（IL-21R^-/-）小鼠进行表型分析；3）流式细胞术检测CD4⁺IFN-γ⁺细胞比例；4）原代心肌细胞与心脏成纤维细胞分离培养；5）STAT3抑制剂WP-1066干预实验；6）超声心动图评估心功能；7）组织学染色（Masson、天狼星红等）分析纤维化程度。

IL-21/IL-21R在ISO诱导的肥大心肌中表达增加
通过皮下注射ISO建立小鼠心肌肥大模型，发现心脏重量/体重比（HW/BW）和心肌细胞横截面积显著增加。qPCR和Western blot证实ISO处理3天和7天后，心肌组织IL-21、IL-21R及肥大标志物ANF表达上调。免疫荧光显示IL-21R主要分布于心肌细胞膜，流式分析揭示CD4⁺T细胞是IL-21的主要来源。

IL-21R敲除减轻ISO诱导的心肌肥大和凋亡
超声心动图显示ISO处理的野生型（WT）小鼠左室射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）显著降低，而IL-21R^-/-小鼠心功能保持良好。组织学分析表明IL-21R缺失可减少心肌细胞肥大面积和TUNEL阳性凋亡细胞。分子水平上，IL-21R敲除下调了ANF、BNP等肥大基因及BAX/Bcl-2凋亡相关蛋白表达。

IL-21R敲除改善心肌纤维化
Masson和天狼星红染色显示ISO处理的WT小鼠心肌胶原沉积显著增加，而IL-21R^-/-小鼠纤维化程度减轻。qPCR分析发现TGF-β、α-SMA、Fn1及I/III/IV型胶原mRNA在IL-21R^-/-心脏中表达下调，提示IL-21R缺失通过抑制细胞外基质重塑改善纤维化。

IL-21R敲除减弱Th1细胞应答
在ISO处理的WT小鼠纵隔淋巴结中，Th1特征性转录因子STAT4、T-bet及其效应因子IFN-γ表达升高，而IL-21R敲除显著抑制这一现象。共培养实验证实，来自IL-21R^-/-小鼠的CD4⁺T细胞对心脏成纤维细胞的黏附能力减弱，且添加IFN-γ中和抗体可模拟该效应。Western blot显示共培养系统中α-SMA和I型胶原表达受IL-21R调控。

IL-21通过STAT3通路直接诱导心肌细胞肥大和凋亡
体外实验表明，重组IL-21处理可上调原代心肌细胞ANF、BNP和BAX表达，增加细胞面积和TUNEL阳性率。机制上，IL-21快速激活STAT3磷酸化（30分钟达峰），STAT3抑制剂WP-1066能逆转IL-21诱导的肥大和凋亡表型。

这项研究首次系统揭示了IL-21/IL-21R信号在压力负荷性心肌重构中的双重作用机制：既通过STAT3通路直接损伤心肌细胞，又通过调控Th1细胞功能间接促进纤维化。特别值得注意的是，研究者发现IL-21能正向调节自身受体表达，形成恶性循环放大损伤信号。该成果不仅解释了既往研究中IL-21作用的矛盾性，更提出了靶向阻断IL-21R或STAT3的治疗新策略。鉴于IL-21抗体已用于临床试验治疗自身免疫病，本研究为快速转化应用于心衰治疗提供了可能。未来研究可进一步探索特定免疫细胞亚群（如Th17/Treg平衡）在IL-21介导心脏损伤中的作用，以及与其他细胞因子网络的交叉调控关系。