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手性锗中心因合成难度大长期未被重视。研究人员针对此开展多脱硼烷基化及铜催化二醇去对称化研究，从 GeCl?经四步合成手性锗中心，还可构建手性硅中心，拓展了有机锗化学，为相关领域提供新可能。
在化学的微观世界里，手性如同分子的 “左撇子” 与 “右撇子”，虽组成相同却有着不同的性质和功能。手性碳中心作为自然界最常见的手性元素，其不对称合成已取得显著进展，众多结构多样的前手性底物为其合成提供了丰富的原料。然而，同为第 14 族元素的硅和锗，其手性中心的合成却长期面临巨大挑战。尤其是锗，由于 GeCl?独特的化学活性，与格氏试剂反应易生成取代程度不一的混合物及卤交换副产物，且有机金属试剂的局限性限制了可引入的官能团，导致制备含四个不同取代基的外消旋锗中心仍是未解难题。此前，手性锗中心的制备仅能通过去对称化策略或手性拆分方法，且存在 enanti 选择性不足、底物范围有限等问题。这些困境严重制约了人们对锗元素自身化学性质及独特特性（如手性锗阳离子、阴离子和自由基的构象稳定性）的深入理解。
为突破这些瓶颈，南方科技大学的研究人员开展了一系列研究。他们致力于开发快速且通用的方法来合成高度功能化的手性锗中心，通过巧妙地将反应性和选择性问题分离，期望实现锗中心的高效合成。最终，他们在《Nature Communications》上发表的研究成果表明，通过多脱硼烷基化与铜催化二醇去对称化策略，成功实现了手性锗中心的高效合成，为有机锗化学及主族元素手性研究打开了新的大门。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是脱硼烷基化反应，以 α- 硼基碳负离子作为锗氯化物的偶联伙伴，实现了锗氯化物的多烷基化，该反应无需过渡金属催化，具有较强的稳健性；二是铜催化的二醇去对称化反应，通过优化配体，实现了对前手性 1,3 - 二醇的去对称化，构建了高 enanti 选择性的手性锗中心；此外，还运用了 Suzuki-Miyaura 偶联、Negishi 偶联等交叉偶联反应对产物进行进一步衍生化。
脱硼烷基化反应的优化与底物拓展
研究以苯基锗三氯化物 1 为标准底物，筛选发现 α- 硼基碳负离子是有效的偶联伙伴，其中叔丁醇钾为最佳碱。在优化条件下，苯基锗三氯化物 1 与偕二硼甲烷 2 反应生成三烷基化产物 3，产率达 80%。直接使用四氯化锗 4 作为亲电体，通过调整化学计量，以 76% 的产率得到四烷基化产物 5，成功将无机锗源转化为可进一步功能化的有机锗中间体。该方法对多种取代的有机锗氯化物（包括烷基、烯基、芳基、炔基取代的锗三氯化物和二氯化物）以及不同结构的烷基硼酸酯均表现出良好的兼容性，甚至能实现受阻较大的叔 α- 硼基碳负离子与季锗中心的偶联，且反应可轻松放大至 80 mmol 规模。此外，该方法对锡四氯化物也有效，但硅四氯化物未能得到所需产物。
铜催化二醇去对称化构建手性锗中心
将多硼烷基化产物氧化为相应的二醇后，研究人员开展了铜催化的 1,3 - 二醇去对称化研究。传统的 PyBOX 配体仅能提供 54% 的 ee 值，通过将配体优化为吡啶 - 双咪唑啉类（如 L8），并筛选酸氯偶联伙伴，发现邻位取代的芳香酸氯能实现高达 97% 的 ee 值。该催化体系对多种底物具有广泛的适用性，无论是烷基还是芳基取代，均可得到 enanti 选择性超过 94% ee 的手性锗中心，甚至能区分两个 sp2 取代基或两个 sp3 取代基。此外，该方法还可应用于手性硅中心的合成，通过对硅二氯化物进行双烷基化和去对称化，成功构建了具有优异 enanti 选择性的硅手性中心。
机理研究与合成应用
通过一系列物理有机化学研究，证实了铜催化去对称化反应不存在二级动力学拆分，其 enantiomeric ratio 与 Hammett 取代基常数呈线性关系，且铜 (II) 三氟甲磺酸酯与吡啶 - 双咪唑啉配体形成 1:1 的催化活性物种，反应遵循离子路径。利用该策略，从 GeCl?出发，经四至五步反应即可合成结构多样的手性锗中心，产物中的羟基可通过去氧交叉偶联、磺酰化、Mitsunobu 反应等进行进一步衍生化，引入醛基、杂环等敏感官能团，为药物化学应用拓展了化学空间。
这项研究成功开发了脱硼烷基化和铜催化二醇去对称化两种稳健的合成方法，显著推进了手性锗中心的合成。通过将这两种方法结合，实现了从简单的 GeCl?到复杂手性锗中心的快速合成，为探索和应用有机锗化学（尤其是锗阳离子、阴离子和自由基的立体化学操纵）开辟了新途径。其成果不仅提升了人们对主族元素手性的认识，还为相关领域（如材料科学、药物化学）提供了新的合成工具和思路，有望推动更多基于手性锗化合物的创新研究。
