VWA1与Rac2通过FGF9/FGFR3和p38 MAPK信号通路调控颞下颌关节软骨细胞在不同机械应力下的代偿与失代偿反应

为解决颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）中机械应力诱导的软骨代偿/失代偿机制不明的问题，北京口腔医院团队通过大鼠咬合抬高模型和体外循环拉伸应变（CTS）实验，发现VWA1通过激活FGF9/FGFR3通路促进软骨合成代谢（代偿），而Rac2通过p38 MAPK通路加剧分解代谢（失代偿）。该研究为TMJOA精准诊疗提供了新靶点。

　　

颞下颌关节（TMJ）作为人体最复杂的关节之一，日常咀嚼、说话等动作使其承受动态机械应力。当应力失衡时，关节软骨可能启动代偿性修复或失代偿性退化，最终导致颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）。然而，目前研究多聚焦失代偿机制，对代偿与失代偿的分子转换知之甚少。北京口腔医院刘玉琪、贾芳文等团队在《Arthritis Research》发表的研究，首次系统揭示了VWA1和Rac2分别通过FGF9/FGFR3和p38 MAPK通路调控软骨细胞命运的关键机制。

研究采用三大关键技术：1）建立大鼠咬合抬高模型（0.5mm代偿组/1.5mm失代偿组）；2）体外6%（代偿）和18%（失代偿）循环拉伸应变（CTS）加载系统；3）4D无标记定量蛋白质组学筛选关键靶点，结合慢病毒基因敲降/过表达及通路抑制剂验证功能。

不同机械应力诱导软骨表型分化
通过大鼠咬合抬高模型发现，0.5mm组软骨呈现代偿表型：厚度增加、胶原II（COL2A1）和抗凋亡蛋白Bcl2上调；而1.5mm组显示典型失代偿特征：基质金属蛋白酶13（MMP13）和凋亡标志物Caspase3显著升高。体外CTS实验证实6%应变促进合成代谢，18%应变则激活分解代谢。

VWA1/FGF9/FGFR3轴介导代偿反应
蛋白质组学筛选发现VWA1在代偿组特异性高表达。功能实验显示：Vwa1敲降使6%CTS组的COL2A1表达降低50%，而外源FGF9可逆转此效应；过表达Vwa1则使18%CTS组的蛋白聚糖合成恢复至对照组的1.8倍，该效应可被FGFR3抑制剂ARQ-087阻断。

Rac2/p38 MAPK轴驱动失代偿
Rac2在失代偿组表达量较代偿组高2.3倍。Rac2敲降使18%CTS组的MMP13下调60%，而p38激活剂Dc可重新激活分解代谢；反之，Rac2过表达使6%CTS组的ADAMTS5升高3倍，该效应可被p38抑制剂SB203580抑制。

该研究创新性揭示了机械应力-靶点分子-通路效应的级联调控网络：VWA1通过增强FGF9与FGFR3的磷酸化（可能借助硫酸肝素链的桥梁作用）维持软骨稳态；而Rac2则通过激活p38 MAPK促使软骨退变。这不仅为TMJOA的早期诊断提供了VWA1/Rac2作为潜在生物标志物，更为开发靶向FGFR3或p38的精准治疗策略奠定理论基础。值得注意的是，研究者指出未来需关注软骨-软骨下骨-滑膜等多组织互作，以全面解析TMJ退行性变的复杂机制。