靶向CTRP6的仿生纳米共递送系统通过协同激活铁死亡与免疫治疗增强肺腺癌抗PD-L1疗效

针对肺腺癌(LUAD)患者免疫治疗耐药难题，中国医学科学院团队设计了一种cRGD/RBCM双靶头纳米载体(GEM+siCTRP6@RBCM/cRGD-phLips)，通过靶向沉默CTRP6基因并递送吉西他滨(GEM)，激活NRF2/STAT3通路诱导铁死亡(ferroptosis)，促进M1型巨噬细胞极化和CD8+ T细胞浸润，显著增强PD-L1单抗疗效。该研究为克服肿瘤免疫抵抗提供了新型联合治疗策略。

　　

肺腺癌作为肺癌中最常见的亚型，其高死亡率与易转移、易耐药等特性密切相关。尽管以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂为治疗带来希望，但临床响应率不足30%的现状仍亟待突破。化疗药物吉西他滨(GEM)虽能通过诱导活性氧(ROS)发挥抗肿瘤作用，但肿瘤细胞通过激活抗氧化系统（如NRF2调控的GPX4/GSH轴）产生铁死亡抵抗，导致治疗失败。与此同时，补体相关蛋白CTRP6被发现在肺癌中异常高表达，但其在肿瘤微环境调控中的具体机制尚不明确。

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，构建了环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(cRGD)修饰的红细胞膜(RBCM)仿生纳米载体@RBCM/cRGD-phLips，实现吉西他滨与CTRP6 siRNA的协同递送。通过生物信息学分析、分子对接、体内外药效评价等技术，证实该体系可靶向破坏CTRP6-NRF2/STAT3调控轴，双重激活铁死亡与抗肿瘤免疫，最终显著提升PD-L1抗体疗效。

主要技术方法包括：1) 基于TCGA/GEO数据库分析CTRP6临床相关性；2) 分子对接验证GEM与CTRP6结合位点；3) 快速混合法制备粒径100-150nm的pH响应型脂质纳米粒(LNP)；4) 流式细胞术检测ROS、铁死亡标志物及免疫细胞亚群；5) LLC小鼠皮下移植瘤模型评估联合治疗效果。

CTRP6是肺腺癌不良预后的新标志物
通过GSE310210等数据库分析发现，CTRP6在癌组织中表达显著高于癌旁组织，且高表达患者总生存期更短。分子对接显示GEM可结合CTRP6蛋白的140GLN等位点，实验证实敲低CTRP6能增强肿瘤细胞对GEM的敏感性，IC₅₀降低2.3倍。

仿生纳米载体实现高效协同递送
设计的@RBCM/cRGD-phLips纳米粒具有pH响应特性，电镜显示其呈均匀球形（直径115.4±12.6nm）。共聚焦显微镜证实cRGD修饰使A549细胞摄取效率提升4.8倍，而RBCM涂层使巨噬细胞吞噬率降低67%。体外实验表明，共载GEM与siCTRP6的纳米粒(G5组)使肿瘤细胞存活率降至28.5%，EdU阳性细胞减少81%。

双重激活铁死亡通路
RNA-seq发现CTRP6敲除显著下调SLC7A11、GPX4等铁死亡负调控基因。纳米治疗组细胞内脂质过氧化物(MDA)水平升高3.2倍，GSH含量下降72%，电镜观察到典型线粒体皱缩。机制上，该体系通过抑制STAT3磷酸化(p-STAT3)阻断NRF2核转位，从而解除对GPX4的转录激活。

重塑免疫微环境
流式分析显示治疗组肿瘤中M1型巨噬细胞(CD16/32⁺)比例从12.4%增至34.7%，CD8⁺ T细胞浸润增加2.9倍。ELISA检测到TNF-α、IFN-γ等细胞因子分泌显著提升。这种免疫激活效应使PD-L1单抗的抑瘤率从38.6%提升至72.3%，且未引起肝肾功能异常。

该研究首次揭示CTRP6通过STAT3/NRF2轴调控铁死亡抵抗的新机制，创新的仿生共递送策略解决了GEM与核酸药物体内递送效率低的难题。临床转化方面，该纳米平台可兼容现有PD-1/L1疗法，为克服免疫治疗耐药提供了可产业化的解决方案。未来需在KRAS/TP53突变等更接近临床的动物模型中验证长期疗效，并探索靶向配体优化以进一步提升肿瘤富集度。