综述：二硫键死亡（Disulfidptosis）的分子特征：与程序性细胞死亡通路的相互作用及肿瘤治疗意义

这篇综述系统阐述了二硫键死亡（Disulfidptosis）作为一种新型调控性细胞死亡（RCD）的分子机制，重点解析了其在葡萄糖饥饿条件下由SLC7A11高表达和NADPH耗竭触发的独特死亡路径。文章对比了其与凋亡（Apoptosis）、铁死亡（Ferroptosis）、铜死亡（Cuproptosis）等RCD通路的异同，并探讨了通过靶向GLUT抑制剂、NADPH代谢和SLC7A11调控肿瘤治疗的潜力，为开发新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

引言

细胞死亡是维持组织稳态的核心生物学过程，其中调控性细胞死亡（RCD）包括凋亡、焦亡、铁死亡和铜死亡等经典路径。2020年，Gan团队首次报道了二硫键死亡（Disulfidptosis）——一种由葡萄糖饥饿下NADPH耗竭和SLC7A11高表达引发的独特RCD形式。这一发现揭示了肿瘤细胞因代谢脆弱性导致的死亡新机制，为癌症治疗提供了全新视角。

二硫键死亡的机制

二硫键应激：死亡的必要条件
二硫键应激由半胱氨酸异常积累引发，导致肌动蛋白细胞骨架蛋白间二硫键交联。当葡萄糖供应受阻时，磷酸戊糖途径（PPP）活性降低，NADPH生成减少，使得SLC7A11介导的胱氨酸摄入无法被还原为半胱氨酸。这种二硫键堆积通过Rac-WRC-Arp2/3信号通路破坏F-肌动蛋白网络，最终引发细胞死亡。值得注意的是，二硫键死亡对硫醇还原剂（如2-ME）敏感，但对经典死亡路径抑制剂具有抗性。

葡萄糖饥饿的驱动作用
肿瘤细胞的“瓦氏效应”使其高度依赖糖酵解。ENO2等糖酵解关键酶的上调通过促进代谢重编程加剧二硫键应激。p53和AMPK通路通过抑制GLUT1/4和LDHA表达，增强细胞对葡萄糖剥夺的敏感性。GLUT抑制剂（如BAY-876）和葡萄糖氧化酶（GOx）通过阻断葡萄糖摄取或生成D-葡萄糖酸，协同诱导NADPH耗竭和二硫键死亡。

NADPH耗竭的核心角色
NADPH作为电子供体，通过PPP和IDH1/2等途径维持氧化还原平衡。在SLC7A11高表达的肿瘤中，NADPH被大量消耗以还原胱氨酸，导致抗氧化防御崩溃。CRISPR筛选发现，G6PD和MTHFD1等NADPH生成酶的缺失会加剧二硫键死亡。靶向NADPH的药物（如6-氨基烟酰胺）可通过破坏氧化还原稳态增强治疗效果。

SLC7A11的双刃剑效应
SLC7A11（xCT）是胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，通过合成谷胱甘肽（GSH）抵抗氧化应激。然而，在葡萄糖饥饿时，其高表达会加速NADPH耗竭和胱氨酸堆积。KEAP1突变通过稳定NRF2上调SLC7A11，使肺癌细胞对GLUT抑制剂敏感。此外，SLC7A11还通过调节IDO1和MDSCs参与肿瘤免疫逃逸，提示其与免疫治疗的协同潜力。

与其他程序性细胞死亡的比较

与铁死亡的交叉对话
铁死亡由脂质过氧化驱动，依赖GPX4和SLC7A11/GSH通路。虽然SLC7A11高表达可抑制铁死亡，但在葡萄糖缺乏时反而促进二硫键死亡。例如，CISD3缺失会增强铁死亡，而二硫键死亡则独立于脂质过氧化发生。

铜死亡的代谢关联
铜死亡由FDX1介导的铜离子依赖性蛋白脂酰化异常引发。NADPH通过调节G6PD活性影响铜死亡敏感性，而铜离子载体（如Elesclomol）可同时诱导铁死亡和二硫键死亡，揭示金属代谢与二硫键应激的复杂关联。

凋亡与自噬的差异
凋亡依赖caspase级联反应，而二硫键死亡不涉及DNA断裂或线粒体膜破裂。自噬相关蛋白（如BECN1）虽参与清除受损细胞器，但二硫键死亡主要由细胞骨架崩溃驱动，两者在能量应激条件下可能存在交叉调控。

肿瘤治疗进展

基于二硫键死亡的疗法具有双重优势：选择性靶向高SLC7A11肿瘤细胞，且对传统治疗耐药株有效。临床前研究显示，KEAP1突变型肺癌和HCC对GLUT抑制剂敏感，而SOCS2介导的SLC7A11降解可增强放疗效果。未来需探索：（1）NADPH耗竭替代策略；（2）与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用；（3）靶向递送系统优化。

展望

二硫键死亡研究尚存六大挑战：与其他RCD通路的交互机制、细胞骨架动态调控细节、新型诱导剂开发、免疫微环境调节、表观遗传修饰作用，以及在非肿瘤疾病中的应用。跨学科合作将加速这一领域的临床转化，为精准医疗开辟新路径。