维生素C转运体SLC23A2通过PI3K-AKT-mTOR通路调控非综合征性腭裂发病机制

研究人员针对非综合征性口面裂(NSOC)的遗传-环境交互作用机制展开研究，聚焦47个环境相关代谢通路基因，首次发现维生素C转运体基因SLC23A2与非综合征性单纯腭裂(NSCPO)显著相关(p=3.25E-07)。通过斑马鱼模型和人胚胎腭间充质细胞(HEPM)实验证实，SLC23A2缺失导致细胞内抗坏血酸(AA)减少、活性氧(ROS)累积，通过激活PI3K-AKT-mTOR通路抑制自噬并诱发凋亡，而外源AA可部分逆转该效应。该发现为腭裂病因学提供了新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了维生素C转运体SLC23A2在非综合征性腭裂(NSCPO)发病中的关键作用。通过对47个环境相关代谢通路基因的筛查，研究者首次发现SLC23A2基因突变与NSCPO存在极显著关联(OR=8.45，p=3.25E-07)。

在斑马鱼胚胎发育模型中(24hpf-120hpf)，敲低slc23a2基因(slc23a2-MO)会导致明显的颅面畸形。在人胚胎腭间充质细胞(HEPM)中的实验显示，SLC23A2缺失引发连锁反应：细胞内抗坏血酸(AA)水平下降，活性氧(ROS)暴增，细胞增殖受阻并启动凋亡程序。深入机制研究发现，这一过程伴随着PI3K-AKT-mTOR信号通路的异常激活和自噬功能的抑制。

有趣的是，当研究者用Sin-1(外源性ROS模拟物)处理高ROS水平的HEPM细胞时，补充AA能显著降低ROS水平和凋亡率。但若在SLC23A2敲除的HEPM细胞或斑马鱼中，AA的拯救效应则完全失效，这表明SLC23A2是AA发挥保护作用的必要媒介。

这些发现不仅确立了SLC23A2作为NSCPO的新易感基因，更阐明了其通过"AA-ROS-PI3K/AKT/mTOR"轴调控腭部发育的分子机制，为腭裂的预防和靶向治疗提供了理论依据。