CX3CR1+单核/巨噬细胞通过激活肾小球系膜细胞促进系膜增生性肾小球肾炎区域免疫损伤的机制研究及靶向治疗探索

本研究针对系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）缺乏靶向治疗的难题，通过单细胞测序和动物模型揭示了CX3CL1-CX3CR1轴介导的系膜细胞与单核/巨噬细胞互作机制，发现CX3CR1+细胞通过MIF-CD74/PI3K/AKT通路加剧损伤，并验证抗CX3CL1单抗quetmolimab的治疗潜力，为MsPGN提供了新靶点。

　　

系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）是最常见的原发性肾小球肾炎病理类型，包括IgA肾病（IgAN），其特征是炎症细胞浸润、系膜细胞增殖和细胞外基质增加。尽管传统治疗如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和免疫抑制剂有一定效果，但MsPGN的发病机制尚不完全清楚，导致缺乏特异性治疗方法。区域免疫损伤在MsPGN进展中起关键作用，但其具体机制仍不明确。

为解决这一问题，中国人民解放军总医院的研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现IgAN患者肾脏中CX3CR1基因表达上调。进一步研究发现，IgAN中系膜细胞CX3CL1和单核/巨噬细胞CX3CR1表达增加，介导了更强的细胞间通讯。这一结果在临床标本和MsPGN动物模型中得到验证。研究人员发现，CX3CR1⁺单核/巨噬细胞缺失可减轻蛋白尿、细胞增殖和肾小球炎症。机制上，激活的系膜细胞通过CX3CL1诱导CX3CR1⁺单核/巨噬细胞迁移和活化，而后者通过MIF-CD74相互作用和PI3K/AKT通路诱导系膜细胞损伤。最后，研究验证了抗CX3CL1单抗quetmolimab抑制MsPGN进展的治疗效果。这项研究揭示了激活的系膜细胞与CX3CR1⁺单核/巨噬细胞相互作用促进MsPGN肾小球区域免疫损伤的机制，为CX3CL1-CX3CR1轴作为MsPGN治疗新靶点提供了证据。相关成果发表在《Research》杂志上。

研究团队运用了多项关键技术：单细胞RNA测序分析IgAN患者肾脏细胞图谱；建立抗Thy1肾炎动物模型模拟MsPGN；通过免疫荧光、Western blot和实时PCR验证靶点表达；采用Transwell共培养系统研究细胞迁移；利用RNA-seq和Luminex多重免疫分析揭示分子机制；最后通过体内实验评估CX3CR1拮抗剂AZD8797和抗CX3CL1单抗quetmolimab的治疗效果。

研究结果部分：
scRNA-seq分析显示，IgAN患者肾脏中系膜细胞CX3CL1和单核/巨噬细胞CX3CR1表达显著增加，介导更强的细胞间通讯。

临床标本和动物模型验证发现，MsPGN中肾小球CX3CR1⁺单核/巨噬细胞浸润和系膜细胞CX3CL1表达上调与疾病进展相关。

CX3CR1⁺单核/巨噬细胞缺失可减轻蛋白尿、细胞增殖和肾小球炎症，表明其在MsPGN发病中的关键作用。

机制研究表明，CX3CL1激活的系膜细胞促进CX3CR1⁺单核/巨噬细胞迁移和活化，后者通过分泌MIF与系膜细胞CD74结合，激活PI3K/AKT通路，形成正反馈循环。

靶向干预实验证明，CX3CR1拮抗剂AZD8797和抗CX3CL1单抗quetmolimab均可阻断这一互作环路，减轻肾小球损伤。

结论与讨论部分强调了该研究的创新性和临床意义：首次阐明CX3CL1-CX3CR1轴通过介导系膜细胞与单核/巨噬细胞互作促进MsPGN区域免疫损伤的完整机制；发现MIF-CD74/PI3K/AKT是下游关键信号通路；验证抗CX3CL1单抗quetmolimab的治疗潜力，为MsPGN精准治疗提供新策略。该研究不仅深化了对MsPGN发病机制的认识，也为开发针对CX3CL1-CX3CR1轴的特异性疗法奠定了理论基础。