肿瘤细胞裂解物修饰的mRNA递送系统TLSV/IL-17A：高效癌症免疫基因治疗新策略

为解决mRNA递送系统免疫刺激功能不足的问题，研究人员开发了基于肿瘤细胞裂解物的双功能纳米载体TLSV/IL-17A。该系统通过负载IL-17A编码mRNA，高效激活pDCs（浆细胞样树突状细胞）和NK（自然杀伤）细胞，显著抑制结肠癌模型。该研究为癌症免疫基因治疗提供了兼具高效递送与免疫调节的创新方案。

　　

癌症是全球主要死亡原因之一，基因治疗作为生物治疗的重要手段，为难治性疾病提供了新思路。尽管病毒载体和非病毒载体在基因递送方面取得进展，但mRNA疗法仍面临稳定性差、递送效率低等挑战。更关键的是，现有递送系统往往忽视载体自身的免疫调节潜力。与此同时，肿瘤细胞裂解物富含肿瘤特异性抗原，却因成分复杂难以直接应用。如何整合mRNA递送与免疫刺激功能，成为癌症免疫基因治疗领域亟待突破的瓶颈。

四川大学等机构的研究人员创新性地构建了肿瘤细胞裂解物修饰的mRNA递送系统TLSV/IL-17A。该系统通过1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷（DOTAP）脂质与mPEG-PCL聚合物自组装，封装肿瘤细胞裂解物形成纳米颗粒，并负载IL-17A编码mRNA。研究采用冷冻-超声法制备C26细胞裂解物，通过动态光散射表征纳米颗粒粒径（约150 nm），利用流式细胞术评估DC（树突状细胞）和肿瘤细胞的mRNA转染效率，并建立小鼠结肠癌模型验证抗肿瘤效果。

Preparation and characterization of TLSV
研究显示，TLSV能高效封装肿瘤细胞裂解物，平均粒径为150.3±12.6 nm，zeta电位+28.7 mV。透射电镜证实其呈现均匀球形结构，体外实验表明其可同时转染DC和C26细胞，转染效率达85%以上。

Immunostimulatory effects
单细胞测序揭示TLSV通过激活APC（抗原呈递细胞）显著促进pDC和NK细胞活化。体外实验显示，TLSV刺激后的脾淋巴细胞上清对C26细胞杀伤率提升3倍，且TLR9/MyD88通路关键分子表达上调。

Therapeutic efficacy
在MC38和CT26结肠癌模型中，TLSV/IL-17A治疗组肿瘤体积较对照组减少72%，生存期延长2倍。免疫组化显示肿瘤组织CD8⁺T细胞浸润增加，IL-17R信号通路相关凋亡标志物Caspase-3表达显著升高。

Discussion
该研究突破性地将肿瘤细胞裂解物的免疫原性与mRNA递送功能整合，证实TLSV/IL-17A具有"一箭双雕"作用：既作为mRNA载体，又充当免疫佐剂。其独特优势在于：① 利用肿瘤自身抗原库激活特异性免疫应答；② 通过IL-17A增强免疫细胞招募；③ 纳米载体结构确保静脉给药安全性。

Conclusions
TLSV/IL-17A系统为癌症免疫基因治疗提供新范式：通过模块化设计同步解决递送效率与免疫激活难题。其临床转化潜力体现在：① 可适配不同肿瘤类型的裂解物；② 支持多种治疗性mRNA的灵活装载；③ 为个性化肿瘤疫苗开发提供技术平台。该研究发表于《Biomaterials》，为联合基因治疗与免疫治疗开辟了新路径。