单细胞RNA测序揭示血管紧张素II诱导的小鼠腹主动脉瘤中恶性内皮细胞簇及Cxcl12-Cxcr4/Ackr3轴的调控机制

推荐：本研究通过单细胞RNA测序（scRNAseq）解析了血管紧张素II（Ang II）诱导的C57BL/6J小鼠腹主动脉瘤（AAA）中细胞异质性，发现恶性内皮细胞（ECs）簇高表达脂代谢基因（Cd36、Lpl等），并揭示Cxcl12-Cxcr4/Ackr3轴通过炎症配体-受体互作驱动AAA进展。该研究为AAA的病理机制和干预策略提供了新靶点。

　　

论文解读
腹主动脉瘤（AAA）是一种潜伏性强、致死率高的血管疾病，其破裂导致的死亡率高达80%。尽管已知血管细胞类型（如内皮细胞、平滑肌细胞）和免疫炎症反应参与AAA发展，但特定细胞簇的作用机制尚不明确。血管紧张素II（Ang II）诱导的小鼠模型是研究AAA的经典工具，但既往研究多聚焦于载脂蛋白E敲除（apoE^-/-）小鼠，而正常血脂的C57BL/6J小鼠中AAA发生率和细胞动态变化缺乏系统解析。中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究团队通过单细胞RNA测序（scRNAseq）首次绘制了Ang II诱导的AAA小鼠模型细胞图谱，揭示了恶性内皮细胞簇和Cxcl12-Cxcr4/Ackr3轴的关键作用，相关成果发表于《Bioscience Reports》。

关键技术方法
研究采用14、20和32周龄C57BL/6J雄性小鼠，通过皮下植入ALZET泵持续输注Ang II（1.44或2.16 mg/kg/day）诱导AAA，利用超声监测主动脉直径。对腹主动脉组织进行scRNAseq（10x Genomics平台），通过Seurat软件分析29,435个细胞的转录组，结合CellPhoneDB预测细胞互作。免疫荧光验证了Lpl/Gpihbp1、Spp1/Cd68等蛋白表达。

研究结果

1. Ang II诱导的AAA具有年龄依赖性
   20周和32周小鼠的AAA发生率分别为18.2%和57.1%，而14周小鼠仅出现轻微主动脉扩张，提示年龄是AAA发展的关键因素。

2. 恶性内皮细胞簇驱动脂代谢异常
   scRNAseq鉴定出26个细胞簇，包括高表达Cd36、Lpl、Fabp4和Pparg的“恶性ECs”。该簇在AAA组织中占比达50.4%，KEGG分析显示其富集于PPAR信号通路，提示脂代谢紊乱可能通过PPARγ调控内皮功能障碍。

3. 成纤维细胞扩增或抑制AAA发生
   未发生AAA的小鼠中，成纤维细胞占比激增至53.9%（NC组17.6%），尤其是Il6⁺和Ccn5⁺亚群，可能通过增强胶原合成维持主动脉稳定性。

4. Cxcl12-Cxcr4/Ackr3轴调控炎症浸润
   细胞互作分析发现，Cxcl12由内皮细胞分泌，与免疫细胞上的Cxcr4结合促进炎症，而与非免疫细胞上的Ackr3结合则抑制信号传导。免疫荧光证实Cxcr4在AAA瘤体中高表达，Ackr3在血管壁富集，提示该轴的双向调控作用。

结论与意义
研究首次揭示Ang II通过诱导恶性ECs（脂代谢重编程）和成纤维细胞动态平衡失调驱动AAA发展。Cxcl12-Cxcr4/Ackr3轴的发现为靶向干预炎症浸润提供了新思路。此外，年龄依赖性AAA模型的建立为模拟人类疾病提供了更佳工具。未来研究可探索PPARγ激动剂或Cxcr4拮抗剂在AAA治疗中的应用潜力。