慢性肝病与门静脉高压的性别差异：从临床前模型到人类样本的分子机制探索

为解决慢性肝病(CLD)和门静脉高压(PH)研究中长期存在的性别偏见问题，巴塞罗那肝脏生物服务公司的研究团队通过TAA（硫代乙酰胺）和BDL（胆管结扎）两种大鼠模型，结合人类样本转录组分析，首次系统揭示了性别依赖的病理差异。研究发现雄性BDL模型门静脉压力更高且纤维化更严重，而雌性则表现出更完整的肝窦结构和激素信号通路激活。该研究为开发性别特异性治疗方案提供了关键分子依据，发表于《Biology of Sex Differences》。

　　

在医学研究领域，一个长期被忽视的问题正逐渐浮出水面：为什么同一种肝脏疾病，男女患者的症状和药物反应会大相径庭？传统研究多聚焦雄性动物模型，导致女性患者成为"医学盲区"。这种性别偏见在慢性肝病(CLD)领域尤为突出——作为全球主要健康负担，肝硬化及其并发症门静脉高压(PH)的性别差异机制至今仍是未解之谜。

巴塞罗那肝脏生物服务公司的Peio Aristu-Zabalza团队决心打破这一僵局。研究人员采用两种经典肝硬化模型：硫代乙酰胺(TAA)诱导的代谢损伤模型和胆管结扎(BDL)的胆汁淤积模型，首次系统比较了雌雄大鼠在肝纤维化、血流动力学和分子层面的差异，并将发现与人类MASLD（代谢相关脂肪性肝病）和HBV（乙型肝炎病毒）患者数据相互验证。这项开创性研究揭示了令人震惊的性别差异：虽然TAA模型中两性门静脉压力相当，但BDL雄性大鼠的PP（门静脉压力）比雌性高12%，纤维化程度高出35%。更引人注目的是，雌性肝脏保留了更多肝窦内皮细胞(LSEC)的窗孔结构，这种"血管年轻化"特征可能与雌激素信号通路激活密切相关。

研究团队运用了多项关键技术：通过扫描电镜定量肝窦窗孔率，采用离体肝脏灌注评估微血管功能，结合RNA测序进行全转录组分析，并创新性地应用基因反卷积(gene deconvolution)技术解析肝窦细胞亚群变化。人类队列数据来自GEO数据库的MASLD(GSE84044)和HBV(GSE162694)患者样本。

"门静脉高压在ACLD（晚期慢性肝病）大鼠中的表现"部分显示，BDL雄性大鼠门静脉压力(14.5 vs 12.5 mmHg)和脾脏重量比显著高于雌性，提示雄性对PH相关并发症更敏感。"性别相关的肝微血管功能和纤维化差异"通过电镜发现：BDL雌性肝窦窗孔数比雄性多89%，孔隙度高140%，且纤维化面积少35%，这种"雌性保护效应"在TAA模型中未出现。

转录组分析揭示了更深层的机制差异：TAA雄性大鼠主要表现代谢通路紊乱，而雌性则是激素信号异常；BDL雄性则独特地激活了血小板活化和蛋白降解通路。人类数据惊人地呼应了动物发现——男性MASLD患者以代谢炎症为主，女性则表现为细胞外基质重构和内分泌调节异常。基因反卷积技术进一步显示，雌性MASLD患者肝星状细胞(HSC)活化更显著，内皮表型丢失更严重。

讨论部分强调了雌激素的双重作用：血清检测显示BDL雌性雌激素水平升高14%，伴随雌激素灭活酶SULT1E1下调，这可能通过cGMP-PKG（环鸟苷酸-蛋白激酶G）通路维持肝窦舒张。而雄性特有的神经退行性疾病相关通路提示可能存在"肝-脑轴"交互作用。

这项研究的意义远超预期：它不仅首次绘制了肝硬化性别差异的分子图谱，更揭示了现有动物模型的重大局限——仅用雄性数据预测女性疗效可能导致临床失败。正如作者指出，近期多个抗纤维化药物临床试验的失败，可能与忽视性别特异性病理机制有关。未来研究需纳入更复杂的因素：如绝经状态、激素周期等，而基因反卷积等新技术的应用，为在常规活检样本中追踪性别特异性细胞变化提供了可能。

这项发表于《Biology of Sex Differences》的研究，犹如一盏明灯，照亮了肝脏病学性别医学这个"黑暗大陆"。它警示我们：在追求精准医学的道路上，忽略性别差异就像只用单眼观察世界——永远无法获得完整的立体图景。