RNase 7与Th细胞因子协同增强角质形成细胞IL-6分泌的机制及其在炎症性皮肤病中的作用

本研究针对炎症性皮肤病（如特应性皮炎和银屑病）中角质形成细胞免疫调节机制不明的问题，通过mRNA微阵列分析发现RNase 7（R7）可诱导角质形成细胞分泌IL-6和IL-24。研究人员证实R7通过IL-6/STAT3信号通路促进IL-24释放，且IL-17和IFN-γ能协同增强该效应。该发现为理解皮肤炎症防御机制提供了新视角，对开发针对Th2/Th17相关皮肤病的治疗策略具有重要意义。

　　

皮肤作为人体第一道防线，其角质形成细胞不仅构成物理屏障，更是活跃的免疫哨兵。在特应性皮炎（AD）和银屑病等炎症性皮肤病中，这些细胞异常分泌的抗菌肽RNase 7（R7）水平显著升高，但其免疫调节功能仍存在诸多谜团。尤其令人困惑的是，R7如何影响细胞因子网络？不同Th细胞因子环境会如何调控这一过程？这些问题对理解皮肤炎症的始动和维持机制至关重要。

德国汉诺威医学院等机构的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究揭开了这一谜题。通过系统研究R7对角质形成细胞因子分泌的影响及其调控机制，发现R7能通过IL-6/STAT3通路诱导IL-24释放，且银屑病相关细胞因子IL-17和IFN-γ可协同增强这一效应。这一发现为炎症性皮肤病的发病机制提供了新的分子解释，也为靶向治疗策略开发指明了方向。

研究采用mRNA微阵列筛选R7调控的基因谱，通过qRT-PCR和ELISA验证关键分子表达；使用功能阻断抗体明确IL-6的核心作用；借助免疫印迹分析STAT3磷酸化；建立钙离子诱导的角质形成细胞分化模型评估不同分化状态下的细胞反应。样本来源于原代人角质形成细胞（HPK），包括商业来源和包皮环切术后组织。

【R7 induced the expression and release of the cytokines IL-6 and IL-24 by keratinocytes】
mRNA微阵列分析显示，10μg/ml R7处理6小时后，角质形成细胞中多个参与皮肤完整性和炎症的基因表达上调，包括IL-24（3.8倍）和IL-6（1.4-2.0倍）。qRT-PCR证实R7在24小时显著增加IL-6和IL-24转录水平，ELISA检测显示IL-6分泌在24-72小时持续增加，而IL-24分泌仅在72小时显著升高。浓度梯度实验表明5μg/ml R7对两种细胞因子的诱导效果最佳。

【R7-induced IL-24 secretion and STAT3 signaling depends on IL-6】
研究发现IL-24分泌水平与IL-6释放量呈显著正相关（r=0.7）。使用IL-6功能阻断抗体可显著抑制R7诱导的IL-24表达和分泌。虽然R7不直接影响IL-6受体（IL6R/IL6ST）表达，但R7刺激48小时后的上清能诱导STAT3磷酸化，该效应可被抗IL-6抗体阻断。这证实R7通过促进IL-6分泌，进而激活STAT3信号通路来调控IL-24表达。

【Effect of R7 on IL-6 and IL-24 release from keratinocytes after pre-stimulation with Th1, Th2 or Th17 cytokines】
在银屑病相关细胞因子环境中，IL-17单独处理即能显著促进IL-6分泌，与R7联用时产生协同增强效应；IFN-γ虽不单独起作用，但与R7联用可显著增强IL-6释放。在AD相关Th2环境中，IL-4和IL-13单独处理即能显著诱导IL-24分泌，与R7联用呈现叠加效应。这表明不同皮肤病微环境会特异性调控R7的免疫调节功能。

【R7 increased IL-6 secretion from differentiated keratinocytes slightly, but not significantly】
通过钙离子（1.46 mM CaCl₂）诱导角质形成细胞分化后，R7对分化细胞IL-6分泌的促进作用减弱。免疫荧光显示R7主要增加基底层未分化细胞（KRT5⁺）的IL-6分泌，而对表层分化细胞（KRT10⁺）影响较小。这提示在表皮中，颗粒层分泌的R7可能主要激活基底层细胞的炎症反应。

这项研究首次系统阐明了R7通过IL-6/STAT3通路调控角质形成细胞IL-24分泌的分子机制，揭示了其在皮肤炎症中的双重作用：一方面，R7增强的IL-6/IL-24轴可能加剧炎症反应；另一方面，其诱导的IL-13诱骗受体（IL13RA2）表达又可能缓解AD症状。特别值得注意的是，银屑病相关Th17细胞因子能显著放大R7的促炎效应，这为理解两种皮肤病的病理差异提供了新视角。从治疗角度看，针对R7-IL-6-IL-24轴的调控可能成为炎症性皮肤病治疗的新靶点，但需注意平衡其抗菌和免疫调节功能的双重特性。该研究为开发基于抗菌肽的精准免疫调节策略奠定了重要理论基础。