基于基因组数据的遗传性癌症致病性变异与等位基因频率数据库构建：一项国家层面的研究

本研究针对遗传性癌症风险评估中的关键问题，通过NGS技术对298例患者进行52个癌症易感基因的panel检测，揭示了BRCA1/2等基因的致病性变异谱及人群特异性等位基因频率（VAF），发现21.48%携带者中BRCA1:c.1444_1447delATAA>A变异频率高达57%，为地中海人群遗传咨询和精准防控提供了重要数据支撑。

　　

癌症作为全球重大健康威胁，约5-10%病例由遗传性基因突变引发。BRCA1/2等DNA修复基因的致病性变异显著增加乳腺癌、卵巢癌等风险，但人群特异性变异谱系尚不完善。尤其在地中海等特殊族群中，受创始人效应和遗传隔离影响，变异分布可能显著区别于常规数据库。这种数据缺口导致遗传咨询和早期干预策略缺乏精准性，凸显建立本土化基因数据库的紧迫性。

来自北塞浦路斯的研究团队在《Global Medical Genetics》发表研究，通过靶向捕获测序技术分析298例患者（女性占比93%）的52个癌症易感基因，结合Sanger测序验证和MLPA技术检测大片段重组，系统描绘了塞浦路斯人群遗传性癌症的分子特征。研究特别关注变异等位基因频率（VAF）和临床关联性，为区域精准医疗提供关键数据。

【研究结果】

1. 人群特征与检出率
   在平均年龄47.5岁的队列中，21.48%携带致病/可能致病变异，女性占比89.06%。乳腺癌占女性病例的88.5%（246/278），凸显BRCA相关癌症的性别差异。

2. 家族史与近亲婚配影响
   71.88%阳性病例有癌症家族史，但15.63%无家族史者仍检出致病突变，证实单纯依赖家族史会漏诊。近亲婚配仅占7.81%，支持显性遗传模式主导。

3. 基因变异谱系
   BRCA2（28%）、BRCA1（24%）、ATM（12%）构成主要致病基因，其中BRCA1:c.1444_1447delATAA>A（p.Ile482fs）频率高达57%，可能反映地域性创始人效应。MUTYH:c.1437_1439del频率（12%）显著高于gnomAD数据库的欧洲人群数据（0.004%）。

4. 等位基因频率特征
   BRCA2:c.7007G>A（p.Arg2336His）和c.8930del（p.Tyr2977Phefs*11）各占20%，与东亚人群报道差异显著。这些变异在DNA结合域的聚集提示功能域特异性突变热点。

【结论与意义】
该研究首次系统揭示塞浦路斯人群遗传性癌症的分子流行病学特征，发现BRCA1 c.1444_1447delATAA>A等高频变异可能作为区域性筛查标志物。MUTYH等基因的异常频率分布挑战了现有种族风险模型，强调建立地中海人群特异性数据库的必要性。研究证实多基因panel检测能有效识别无典型家族史的携带者，对完善遗传咨询体系具有重要实践价值。

方法学上，研究采用KAPA HyperExplore靶向捕获（覆盖52基因编码区及±20bp内含子）和MGI测序平台（深度≥20×），结合ACMG指南进行变异分类。样本来自北塞浦路斯医院临床转诊患者，通过SeqPilot和panelcn.MOPS算法分析大片段重组，确保技术可靠性。这些发现为小种群遗传学研究提供了方法学范本，也为国际癌症基因组计划补充了关键地域数据。