靶向Ras蛋白运输：探索癌症治疗新路径的机遇与挑战

Ras蛋白作为"不可成药"靶点的历史正在被改写。本研究聚焦K-Ras4B等Ras亚型的膜运输机制，系统评述了从法尼基化抑制剂到新型运输伴侣蛋白抑制剂的研发历程，揭示了靶向Ras亚细胞器定位在克服耐药性和调节细胞分化中的独特价值，为开发下一代Ras靶向药物提供了创新思路。

　　

在癌症研究领域，Ras蛋白家族堪称最顽固的"钉子户"。作为人类肿瘤中最常突变的原癌基因，Ras蛋白突变驱动着约30%的恶性肿瘤。然而自1982年发现以来，针对Ras的直接靶向治疗长期停滞不前，甚至被贴上"不可成药"的标签。这种困境源于Ras蛋白特殊的结构和功能特征：缺乏传统药物结合口袋、与GTP结合紧密、依赖复杂的膜定位机制。直到近年来，随着K-Ras^G12C
共价抑制剂的获批，这一僵局才被打破。但新的挑战接踵而至——耐药性出现、其他突变亚型仍无药可用。

在此背景下，卢森堡健康研究院的Elisabeth Schaffner-Reckinger、Atanasio Gomez-Mulas和Daniel Kwaku Abankwa团队在《npj Drug Discovery》发表前瞻性综述，另辟蹊径地提出：重新审视Ras蛋白的运输过程可能为突破当前治疗瓶颈提供新思路。研究团队通过系统分析近40年来的文献数据，结合最新实验证据，构建了从脂质修饰到亚细胞定位的完整调控网络图谱。

研究主要采用分子机制分析、抑制剂药效评估、动物模型验证等方法。通过对临床阶段抑制剂的作用机制解析，结合基因敲除小鼠的表型研究，揭示了Ras亚型在发育和肿瘤发生中的差异化功能。运用生物物理技术（如荧光标记和单分子追踪）阐明了Ras纳米簇形成的分子基础。

Ras脂质结构域的新靶向机遇
研究发现高尔基体和质膜上的脂质微区是调控Ras功能的关键枢纽。通过干扰K-Ras4B与磷脂酰丝氨酸（PS）的相互作用，化合物fendiline能有效破坏其纳米簇形成，在胰腺癌模型中显示出抗肿瘤活性。特别值得注意的是，K-Ras4B不同致癌突变体（如G12D、G13D）呈现特异的膜取向特征，这为开发构象特异性抑制剂提供了理论依据。

靶向Ras异戊烯化及伴侣蛋白
研究详细梳理了从法尼基转移酶抑制剂（FTIs）到新型运输伴侣蛋白抑制剂的演进历程。虽然早期FTIs（如tipifarnib）在多数Ras突变肿瘤中折戟，但意外在HRAS突变的头颈癌和早衰症中获得成功。最新开发的PDE6D抑制剂Deltaflexin通过阻断K-Ras4B的胞质运输，与西地那非联用可增强抑癌效果。钙调蛋白（CaM）抑制剂calm