免疫印记削弱奥密克戎致病性波动并揭示细胞免疫在SARS-CoV-2感染中的核心作用

（编辑推荐）本研究通过临床回顾与多物种动物模型，揭示奥密克戎（Omicron）亚型BF.7/XBB.1致病性呈现波动性增强，但免疫印记（immune imprinting）可限制其病理损伤。突破性感染虽无法被中和抗体（NAb）有效阻断，但记忆T细胞（CD4+ /CD8+ ）通过交叉保护发挥关键防御作用，为下一代疫苗设计提供重要依据。

　　

引言

自SARS-CoV-2原型株出现以来，奥密克戎（Omicron）变异株因其高传播性和免疫逃逸能力持续挑战全球公共卫生。尽管普遍认为奥密克戎致病性较低，但最新临床数据显示其亚型BF.7和XBB.1的致病性呈现波动性回升。本研究通过回顾性临床分析和多物种动物模型，系统评估了奥密克戎亚型的致病性差异及免疫保护机制。

结果

BF.7和XBB.1的致病性高于BA.1

临床数据显示，XBB.1感染患者的中位年龄更高，且炎症标志物（如SAA、CRP、IL-6）水平显著升高。hACE2人源化小鼠模型中，XBB.1和BF.7感染导致更严重的体重下降和肺组织损伤，而BA.1感染症状较轻。叙利亚仓鼠实验进一步证实，BF.7和XBB.1引起的肺系数和病理评分显著高于BA.1，但低于原型株。

交叉免疫对BF.7/XBB.1的保护有限

接种原型株或BA.1灭活疫苗后，针对BF.7/XBB.1的中和抗体滴度极低，但疫苗仍能部分减轻肺部病理损伤。原型株初次感染6个月后，仓鼠对BA.1再感染的病毒载量控制最佳，而对XBB.1的交叉保护最弱，表明免疫印记虽不能完全阻断感染，但可降低致病性。

再感染拓宽中和抗体谱

异源再感染（如原型株感染后暴露于BA.1）可显著提升针对所有测试毒株（包括XBB.1）的交叉中和抗体水平。假病毒实验显示，BF.7再感染血清对EG.5的中和能力优于XBB.1，提示变异株间免疫印记存在差异。

细胞免疫独立发挥保护作用

在抗体缺陷（Ighm/Ighd-KO）小鼠中，T细胞应答可部分缓解再感染症状；而T细胞缺陷（BALB/c裸鼠）则完全丧失保护。过继转移实验表明，肺组织驻留CD4⁺
T细胞和外周CD8⁺
T细胞能分别通过快速激活效应功能（如IL-2⁺
IFN-γ⁺
分泌）抑制病毒复制。

讨论

研究揭示了奥密克戎亚型致病性的动态变化，并强调早期免疫印记通过非中和机制（如T细胞应答）减轻疾病严重程度。尽管现有疫苗对新兴变异株的中和效果有限，但异源再感染可重塑抗体谱，而保守的T细胞表位（如核衣壳蛋白靶点）为广谱疫苗设计提供新方向。

研究局限性

未纯化记忆T细胞亚群可能影响过继转移效果，且MBC保护机制需进一步解析。未来研究可聚焦于组织驻留免疫细胞的代谢适应性与效应分子协同作用。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献结论，专业术语如CD4⁺
T细胞、TCID₅₀
等均保留原文格式。）