低剂量甲氨蝶呤(MTX)通过激活cGAS-STING通路增强肿瘤免疫治疗疗效的机制与临床转化研究

为克服肿瘤免疫治疗中的耐药性问题，研究人员探索了低剂量甲氨蝶呤(MTX)的免疫调节作用。研究发现MTX通过诱导DNA损伤、激活cGAS-STING通路并抑制ENPP1介导的cGAMP水解，显著增强免疫检查点阻断疗法和放疗效果。临床前模型和初步临床试验均证实该策略的安全性和有效性，为联合疗法提供了新思路。

　　

甲氨蝶呤(MTX)这个原本用于类风湿关节炎的免疫抑制剂，竟在肿瘤治疗中展现出令人惊喜的"双重人格"。研究人员发现，低剂量MTX就像一位精准的"DNA破坏者"，选择性诱导肿瘤细胞DNA损伤，激活细胞内警报系统cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子）通路，促使细胞产生第二信使cGAMP。

更有趣的是，MTX还能化身"分子钥匙"，精准插入ENPP1（外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1）的底物结合口袋，锁住这个专门分解cGAMP的"破坏分子"。这一招不仅保住了cGAMP这个免疫激活信号，还切断了ENPP1产生免疫抑制分子腺苷的途径，可谓一箭双雕。

在动物实验中，这种策略显著抑制了肿瘤转移，让放疗和免疫检查点阻断疗法如虎添翼。更令人振奋的是，针对不可切除或转移性实体瘤患者的初步临床试验显示，低剂量MTX联合疗法安全有效，疗效优于历史对照。这项研究不仅揭示了MTX不为人知的免疫激活超能力，更为临床肿瘤免疫联合治疗提供了新武器。