靶向TSP1-CD36相互作用的环肽19A8.8设计与发现：肠纤维化治疗新策略

针对炎症性肠病(IBD)肠纤维化缺乏靶向治疗的难题，研究人员通过分子对接模拟和肽库筛选，设计出靶向TSP1-CD36相互作用的环肽19A8.8。该肽能有效抑制TGF-β/Smad3信号通路，在体外和体内模型中显著减轻肠纤维化，为临床转化提供新候选药物。

　　

肠纤维化是炎症性肠病(IBD)最棘手的并发症之一，约75%患者因肠道狭窄需手术治疗，严重影响生活质量。目前临床治疗仅聚焦于抗炎，缺乏特异性抗纤维化药物。血小板反应蛋白-1(TSP1)通过结合CD36受体激活转化生长因子β(TGF-β)，成为纤维化调控的关键节点。然而，如何精准阻断这一相互作用仍是未解难题。

中国研究人员在《Bioorganic Chemistry》发表的研究中，基于CD36的93-110序列(YRVRFLAKENVTQDAEDN)，通过分子对接模拟、重叠肽库筛选和非天然氨基酸修饰，设计出新型环肽19A8.8。该肽能高效抑制TSP1-CD36结合，阻断TGF-β/Smad3信号传导，在DSS诱导的肠纤维化模型中显著缓解胶原沉积。研究首次证实靶向该互作界面的治疗潜力，为IBD并发症管理提供新思路。

关键技术包括：1) 固相肽合成(SPPS)构建线性/环化肽库；2) 分子对接预测结合位点；3) TGF-β诱导的IEC-6细胞EMT模型评估抗纤维化活性；4) 蛋白质印迹分析COL1A1和p-Smad3表达；5) DSS小鼠模型验证体内疗效。

【设计优化CD36合成肽的构效关系】
通过剂量梯度实验发现母肽19A(10 μM)可显著降低TGF-β诱导的IEC-6细胞COL1A1表达。结构优化中，N端乙酰化(19A1)和K⁹
→A突变(19A(K1A))使活性提升2-3倍，而环化衍生物19A8.8结合亲和力较线性肽提高8倍，血清半衰期延长至>12小时。

【体外抗纤维化机制】
19A8.8通过竞争性结合CD36的TSP1识别域，抑制L-TGF-β复合物活化。在TGF-β刺激的IEC-6细胞中，该肽使α-SMA和纤连蛋白表达降低67%，EMT标志物E-cadherin恢复至正常水平。划痕实验显示其可抑制80%的细胞迁移。

【体内治疗效果验证】
DSS诱导的小鼠模型中，19A8.8(5 mg/kg)治疗组结肠组织羟脯氨酸含量减少52%，Masson染色显示胶原沉积面积缩小60%。免疫组化证实p-Smad3核转位被显著抑制，且肠道通透性指标FD4渗透率改善40%。

结论表明，19A8.8作为首个靶向TSP1-CD36互作的环肽，通过双重机制发挥作用：直接阻断TSP1与CD36结合，间接抑制TGF-β/Smad3通路活化。该研究不仅为肠纤维化提供特异性治疗候选物，更开创了基于受体-配体界面设计的抗纤维化新范式。讨论部分指出，相比传统抗炎策略，这种靶向纤维化核心通路的干预方式可能更适用于晚期IBD患者，未来需进一步探索其与现有疗法的协同效应。作者Wen Zhang团队强调，该肽的环化设计为改善代谢稳定性提供了普适性方案，可拓展至其他纤维化疾病治疗领域。