丙泊酚通过TGF-β1/SMAD2/3信号通路过度激活线粒体自噬抑制卵巢功能的机制研究

本研究针对丙泊酚在妇科手术中广泛应用但卵巢毒性机制不明的问题，通过体内外实验揭示丙泊酚通过抑制TGF-β1/SMAD2/3通路过度激活PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬（mitophagy），导致颗粒细胞凋亡和FSHR/CYP19A1下调，进而损害卵巢储备功能。该发现为生育需求女性麻醉方案选择提供了重要理论依据。

　　

在妇科手术和辅助生殖领域，丙泊酚（propofol）因其术后恶心呕吐发生率低等优势成为主流静脉麻醉药。然而近年研究发现，这种"白色牛奶样"麻醉剂可能暗藏生殖风险——临床数据显示其会随时间累积在卵泡液中，降低卵母细胞质量，但究竟是药物本身毒性还是其他机制作祟？更令人担忧的是，全球约15%育龄女性正面临卵巢储备功能下降（DOR）的困扰，而麻醉药物对卵巢功能的潜在影响长期被忽视。

为解开这一谜团，温州医科大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表了一项突破性研究。他们通过小鼠模型和人类卵巢颗粒细胞系（KGN）及上皮细胞（IOSE-80），首次揭示丙泊酚通过"劫持"TGF-β1/SMAD2/3这条细胞信号"高速公路"，过度激活线粒体"回收系统"（即PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬），最终导致卵巢功能"刹车失灵"的分子机制。

研究采用四大关键技术：1）小鼠模型（6周龄C57BL/6JN雌鼠，20 mg/kg丙泊酚腹腔注射4周）；2）线粒体功能检测（JC-1膜电位探针、MitoTracker荧光染色）；3）分子互作验证（重组TGF-β1挽救实验）；4）多维度卵巢功能评估（AMH ELISA、卵泡计数、FSHR/CYP19A1免疫组化）。

【Impact of propofol on ovarian function and cell apoptosis in female mice】
实验组小鼠血清"卵巢库存量表"AMH水平骤降42%，原始卵泡数量减少逾三成。更触目惊心的是，TUNEL染色显示卵巢细胞凋亡率激增2.8倍，而决定雌激素合成的两大"开关"——促卵泡激素受体（FSHR）和芳香化酶（CYP19A1）蛋白表达量均遭"腰斩"。

【Propofol induces mitophagy over-activation in ovarian cells】
在细胞实验中，丙泊酚组线粒体荧光强度（MitoTracker）衰减60%，而自噬标志物LC3B-II/I比值飙升3.5倍。线粒体"质量监控官"PINK1和"回收标签酶"PARKIN蛋白水平分别增加210%和180%，伴随ROS爆发和膜电位（ΔΨm）崩塌，完美复现"线粒体灾难"全过程。

【TGF-β1/SMAD2/3 pathway involves in propofol-induced mitophagy】
研究捕捉到关键转折点：丙泊酚使TGF-β1及其下游信号分子p-SMAD2/3蛋白表达量下降55%-65%。而当外源补充重组TGF-β1后，细胞存活率回升28%，凋亡率降低40%，FSHR和CYP19A1表达显著恢复，证实该通路是丙泊酚毒性的"核心靶点"。

这项研究首次绘制出"丙泊酚-TGF-β1/SMAD2/3-线粒体自噬-卵巢功能"的完整分子路线图，为临床麻醉方案选择敲响警钟。特别对于体外受精（IVF）等生殖手术，研究建议需严格评估丙泊酚暴露剂量与时间。更深层意义在于，该发现为DOR防治提供了新思路——调控TGF-β1/SMAD2/3通路或成为保护卵巢储备的潜在策略。正如作者Liqing Miao强调的，这项研究"为生育需求女性的麻醉药物选择提供了重要指导"，也为开发生殖安全的麻醉新药指明了方向。